Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

Алексей Макарушин, 2021

Митохондрии – это маленькие хранительницы клеточной индивидуальности. Именно они во многом определяют, как мы будем жить: ярко и быстро или скучно, но долго. Но митохондрии – лишь один из возможных ключевых элементов эволюции. Для успешного развития биологическим объектам необходимы заложенный в них механизм самоликвидации (чем-то схожий с японским ритуальным самоубийством – сеппуку), постоянный контакт с паразитами и наличие несовершенств. А это всё противоречит целям здоровья отдельного организма. В этом и заключается главный парадокс эволюции: чтобы выжить, нам нужны постоянные препятствия и… жертвы. В формате PDF A4 сохранен издательский макет.

Глава IV. Неважно, что ты говоришь. Важно — как

Два капрала (потом один) ползут по линии фронта, сначала весь день, потом всю ночь, чтобы рассказать там одному полковнику что-то важное. Но все равно сначала не поверили, а потом полковник вдруг сам догадался.

Из обсуждения фильма «1917» Сэма Мендеса, 2019

Физическая нагрузка как горметический стресс

Безусловно, физические упражнения, спорт в широком смысле — лучший вид горметического стресса, которому человек себя подвергает добровольно (азартные игры порицаются большей частью современных обществ, финансово в среднем более затратны и не несут, как правило, значительной физической нагрузки, роль которой для поддержания здоровья сложно преувеличить). Не менее чем последние три сотни лет занятия спортом положительным образом, но чисто эмпирически, если не интуитивно, увязывались с состоянием здоровья и профилактикой заболеваний, особенно возрастных или вызванных «нездоровым» образом жизни. Но только в последние десятилетия эта связь получила обоснование на биохимическом и даже биофизическом и термодинамическом уровнях. Любопытно заметить, что возникновение массового спорта и физкультуры во временнóм интервале можно также увязать с возникновением и массовым распространением физически низкоинтенсивного труда. До того полноценное выполнение даже высших феодальных управленческих функций сопровождалось достаточно интенсивной физической нагрузкой, как минимум в форме верховой езды.

В самом общем виде реакция организма на физические упражнения может, разумеется, описываться в терминах общего адаптивного синдрома по Гансу Селье (Hans Selye, 1956), однако некоторые важные физиологические детали делают реакцию на упражнения особенной. Так, важным аспектом является быстрое развитие своеобразной мышечной усталости, отражающей развитие адаптационных реакций организма, которую не вполне можно сопоставить классической стрессовой фазе истощения.

Как пишет Жолт Радак (Zsolt Radak et al., 2007), «без усталости не будет адаптации». Соответственно, диапазон положительной горметической реакции в ответ на физическую нагрузку ограничивается, с одной стороны, «недозагрузкой» без усталости, с другой — «перетренированностью» с дальнейшей физиологической, гормональной и иммунной разрегулированностью.

Но даже на «горметическом» интервале зависимость положительных эффектов от нагрузки не линейная, с резким обрывом на «перетренированности», а колоколообразная. Несоответствующая физической подготовке мышечная нагрузка ведет к структурным нарушениям саркомеров (базовых сократительных единиц мышечной ткани), распаду десмина, отвечающего за механическую связь митохондрий и саркомеров, и мышечной филаментной сети, поддерживающей форму клетки. Но самое главное, что подобная перегрузка с развитием повреждения мышечных клеток вызывает местную воспалительную реакцию, сопровождаемую увеличенным связыванием с ДНК так называемого нуклеарного фактора каппа B (NF-kB) — одного из самых универсальных факторов транскрипции, контролирующего экспрессию огромного числа генов, связанных с формированием иммунного ответа, апоптозом и клеточным делением. Кроме того, активируются протеазы (белок-расщепляющие ферменты), образующие гигантский протеасомный комплекс, что ускоряет деградацию поврежденных мышечных белков (Malm et al., 2004; Peake et al., 2006; Goto and Radak, 2005). Если адаптивные микроповреждения вызывают процесс репарации с несколько избыточным «перевосстановлением» саркомер, то в будущем аналогичная нагрузка не будет вызывать чрезмерной мышечной усталости, снижения максимальной силы и воспаления в отличие от более расширенных повреждений. Есть представление, что процесс мышечной гипертрофии начинается с уровня физической нагрузки, соответствующей приблизительно 60 % от максимальной (по VO₂max), но не превышающей по длительности 60 минут (совокупность этих порогов в плане иммунологических эффектов можно считать разделяющей нагрузки умеренной интенсивности от нагрузок высокой интенсивности (Nieman D. C. and Wentz L. M., 2019)). Если этот уровень не достигается, не происходит выработки анаболических гормонов, тестостерона и IGF-1, важнейшего фактора начала интенсивного белкового синтеза. Приближение или достижение уровня максимального потребления кислорода переводит выработку энергии из аэробного в анаэробный режим гликолиза, когда происходит накопление молочной кислоты (лактата) и протонов, которые более не потребляются в перегруженной ЭЦП. В этом случае развитие мышечной усталости сопровождается неприятными ощущениями вплоть до болевых, снижающих мышечную производительность.

В то же время излишний механический стресс при чрезмерной нагрузке может быть опасен и для структуры мышечной ткани: массивное разрушение саркомеров, надрывы соединительнотканных волокон вызывают явления апоптоза и некроза и не позволяют реализоваться восстановительному мышечному росту или приросту физиологической функции.

Важнейшим исходным пунктом положительных физиологических трансформаций при физической нагрузке служит стремительное возрастание митохондриального энергетического метаболизма, что активирует выработку митохондриальных белков, закодированных в ядре. В качестве фронтовых посыльных в тыловые войсковые объединения с депешей о необходимости подкреплений и огневой поддержки направляются нерядовые молекулы с длинным даже в сокращенной форме названием «альфа-1-коактиватор гамма-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором» (peroxisome-proliferator-activated receptor γ co-activator-1α), или сокращенно PPAR γCA-1α, или еще более сокращенно PGC-1α. Но необходимое подкрепление в виде новых мышечных волокон, как обычно, запаздывает, функция митохондрий тем временем разрегулируется, эффективность ЭЦП на фоне возрастающей потребности в энергии АТФ падает, а количество «огнеопасных» молекул АФК и АФА (активных форм азота) нарастает. Собственно, первые яркие всполохи избыточных АФК и АФА, как сигнальные ракеты из митохондрий, и отправляют в путь посыльных PGC-1α и NF-kB. Применение в этот момент антиоксидантов может, как дождь, тушить эти сигнальные ракеты и гасить эффекты адаптации. Обобщенные сводные данные о таком феномене не дают пока однозначного ответа, насколько антиоксиданты могут оказаться вредны в подобных ситуациях (Radek Z. et al., 2017). Но эффекты адаптации не ограничиваются локальными пределами вовлеченных мышц, как может показаться, и начиная с самых небольших по интенсивности тренировок в адаптационные процессы вовлекается уже весь организм.

От физической нагрузки к управлению иммунитетом

Первые данные о выработке нагруженными мышцами иммуноактивных веществ, так называемых цитокинов (а в отношении мышц чаще в последнее время называемых миокинами), относятся еще к 1991 году (Northoff H. and Berg A., 1991), хотя первые сообщения о влиянии физической нагрузки на функции иммунитета появились еще в начале ХХ века: например, американский врач Ральф Клинтон Ларраби заметил еще в 1902 году при исследовании бегунов бостонского марафона, что изменения лейкоцитарной формулы у марафонцев напоминают таковые при воспалении. Но до начала 90-х годов прошлого века изменения иммунной системы при физической нагрузке исследовались преимущественно в отношении спорта высоких достижений, где усматривалась взаимосвязь с преходящей дисфункцией иммунной системы и увеличением подверженности высококвалифицированных спортсменов воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей. Можно повториться, что положительное влияние массового спорта и физкультуры на здоровье практически всегда рассматривалось как само собой разумеющееся в общем контексте «здорового образа жизни».

Обнаружение в начале 90-х секреции цитокинов мышечными клетками выглядело крайне необычно: даже само принятое в то время название цитокинов, сохранившееся до сих пор в номенклатуре этих молекул — интерлейкины (interleukins, IL), отсылало к типичным клеткам иммунной системы — белым кровяным тельцам, лейкоцитам. Первой была подтверждена выработка и секреция мышцами в кровоток интерлейкина-6 (IL-6). Сам интерлейкин-6 был идентифицирован и обозначен как универсальная молекула реакции организма на повреждение в 1989 году, когда Тадамицу Кисимото показал, что ранее известные различные провоспалительные факторы разных типов клеток суть одно и то же, одинаково активируемое упомянутым ранее нуклеарным фактором каппа (NF-kB).

Но быстро выяснилось, что действие IL-6 в рамках реакции мышечной ткани, напротив, преимущественно противовоспалительное. Более того, при физической нагрузке содержание IL-6 и в крови повышается в десятки раз, но это ведет скорее к положительным эффектам на организм, в отличие, скажем, от пресловутого цитокинового шторма, например при коронавирусной пневмонии. В этом крайне неблагоприятном случае течения COVID-19 тот же самый IL-6 становится главным сигнальным маяком для флота собственных клеток-разрушителей, поднимающих в ответ на него черный флаг восстания против всего организма. Последнее подтверждает зависимость эффектов большинства биологически активных молекул от контекста их применения: состояния ткани и совокупности всех поступающих сигналов (БОН: глава XII). Впоследствии были выявлены и другие интерлейкины, с разной степенью интенсивности вырабатываемые мышечной тканью при физической нагрузке, как, в частности, считавшиеся ранее провоспалительными (например, IL-8, IL-18, G-CSF, MCP-1), так и противовоспалительными (IL-10, IL-1ra (антагонист рецептора IL-1)), или вообще совершенно новые (иризин). Как оказалось, физиологические эффекты этих веществ — интерлейкинов из мышц, миокинов — столь велики, что мышцы стали иногда называть новым эндокринным органом. В отсутствие других подтверждающих маркеров опасности общий сигнал этих молекул воспринимается большинством органов и тканей организма как приказ приступить к «прекращению огня» и «успокоиться». Причем приказ воспринимается в том числе и тканями, до этого ведшими свою вялотекущую войну хронического воспаления в жанре «все против всех», «каждый сам за себя», как, например, жировая ткань при ожирении. В итоге данный сигнал может приводить к локальному «сокращению вооружений» и снижению жировой массы.

Однако данный эффект весьма четко зависит от длительности, интенсивности и характера физической нагрузки. При малой длительности и интенсивности эффект не превышает статистической погрешности, при чрезмерных нагрузках, как при марафоне у плохо тренированных бегунов, упомянутые повреждения мышечной ткани переформатируют цитокиновый ответ в отчетливо провоспалительный, вызывающий усугубление хронических неурядиц в организме. Тренировки, ведущие к нарастанию мышечной массы, повышают порог негативной реакции. Важно отметить, что позитивное действие связано именно с тренировками, а не увеличенной мышечной массой и наблюдается только при ее «естественном», но не стимулированном, например стероидами, росте. Как предполагается, пик эффекта совпадает с уровнем нагрузки, заметно больше умеренной, но не достигающей чрезмерной, порядка 80–95 % от VO₂max. Это соответствует уровню выработки АФК в митохондриях мышечных клеток, когда они, как сигнальные ракеты, формируют отчетливый сигнал в цитоплазму и далее в ядро, свой «глубокий тыл», но при этом не сжигают к черту всю митохондрию, а за ней и всю клетку. Спортсмены и активно тренирующиеся люди часто сопровождают силовые тренировки приемом многочисленных витаминов и антиоксидантов. Но, как уже отмечалось, роль антиоксидантов здесь может быть двоякой: они, как дождь, притушат сигнальный огонь АФК и АФА, но «тыл» может не получить или неправильно понять сигнал, и отправить «эшелоны ненужных вооружений».

Альтернативное направление увеличения порога негативной реакции на мышечную нагрузку — «гасить» не «пылающие» неспаренные электроны в составе АФК и АФА, а протоны, создающие энергетический градиент, и избыточно накапливающиеся при функциональной перегрузке как в ее аэробную, так и анаэробную фазу. «Улавливать» протоны могут, например, щелочные вещества. Так, всем известную пищевую соду (бикарбонат натрия) спортсмены силовых видов спорта уже несколько десятилетий используют как эргогеническое средство (то есть повышающее физическую выносливость и производительность). Эффективность соды не безусловна, но подтверждена десятками исследований, и бикарбонат натрия официально включен как эргогеническое средство в перечень пищевых добавок Международного Общества Спортивного Питания (International Society of Sport Nutrition (ISSN)) с доказанной эффективностью в отношении увеличения мышечной производительности. Более того, в мультицентровом клиническом исследовании аналогичное действие обнаружено у часто, и вполне заслуженно, упоминаемой здесь щелочной минеральной воды «Боржоми» (ФИЦ Питания и биотехнологии, 2020; Chycki J. et al., 2021).

Вестники перемен

Вообще упражнения на выносливость — наилучший способ «разогнать» работу митохондрий. Регулярные тренировки за 1 месяц могут увеличить их количество на 30–100 %, а объемную плотность — до 40 %. При постоянной физической нагрузке снижается уровень мутаций мтДНК, и увеличивается окислительная емкость митохондрий. При этом оптимизируются процессы поглощения кислорода для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот и углеводов.

Интересно привести чуть более детальные механизмы действия физических упражнений при ожирении. Этот недуг оказался настоящим бичом современных индустриальных и особенно постиндустриальных обществ, эпидемиология которого странным образом напоминает эпидемиологию инфекционного заболевания: есть начальные очаги высокой заболеваемости (центральный Северо — и Юго-восток США с осью по Миссисипи, Ближний Восток, острова Полинезии), есть волнообразное распространение заболеваемости от очагов на пограничную периферию, есть фаза экспоненциального роста заболеваемости и фаза выхода на плато. Даже такой поверхностный анализ наводит на мысль о возможной инфекционной причине этого заболевания (БОН: глава VIII). Но в данный момент нас интересуют возможные механизмы лечебного воздействия физической нагрузки на это нездоровое состояние. Как упоминалось, главным вестовым в мышечных клетках служит та самая молекула со сложным названием «гамма-1-коактиватор-альфа рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами» (PGC-1α), которая в ответ на «всполохи» АФК вокруг митохондрий спешит в ядро, чтобы разбудить гены адаптивного ответа. Одним из первых «просыпается» ген белка FNDC5 (не стоит более переутомлять расшифровкой молекулярных «воинских званий»), и легион свежих молекул FNDC5 в течение нескольких минут оказывается в цитоплазме, где к тому времени из-за «перегрева» митохондрий складывается напряженная производственная ситуация, попросту аврал. Часть вновь призванных молекул, среди которых, разумеется, не только молекулы FNDC5, устремляется к митохондриям разруливать ситуацию на месте, а часть FNDC5 умелыми действиями специализированных ферментов-протеаз лишается части своего обмундирования и превращается в молекулы иризина, готовые «бежать» по приказу куда угодно, так как возникающие проблемы не ограничиваются митохондриями мышечных клеток и воспринимаются организмом, как всегда, в широком контексте. Понимание иризина как важного посыльного-вестового в системе энергетического метаболизма пришло практически сразу после его открытия, из-за чего он и приобрел свое название — от имени греческой богини-вестницы Iris (в русской транскрипции — Ирида). Часть молекул этого белка остается решать локальные задачи в мышечных клетках, но важнейшая для нас часть устремляется вовне клетки и оказывается в системном кровотоке. В системном кровотоке этих «новобранцев», впервые увидевших «большой мир», захватывают невероятные приключения в разных органах и тканях, но нас опять же интересуют те немногие, в общем-то, молекулы, которые попадают в белую жировую ткань, — главный визуально заметный признак ожирения. Сама по себе белая жировая ткань при ожирении находится в состоянии хронического воспаления, проявляющегося в накоплении жира и, в меньшей степени, увеличении числа жировых клеток — белых адипоцитов. Ее особенностью является низкая восприимчивость к мобилизации в случае необходимости высоких энергетических затрат организма, то есть белая жировая ткань ведет себя как сельский кулацкий элемент при продразверстке, в терминологии большевиков. И в эту ткань, как в богатую, но прижимистую волость, прибывают решительные агитаторы, молодые комсомольцы — молекулы иризина, которые неведомыми пока путями попадают внутрь белых адипоцитов (не иначе как местные комитеты бедноты открывают им молекулярные ворота). И здесь они находят подходящие слова для мембранных белков-рецепторов местных митохондрий, в результате чего в белых жировых клетках начинается выработка разобщающего белка UCP-1, обычно характерного для бурой жировой ткани, но не белой. Да и сама «разагитированная» белая жировая ткань начинает если не «краснеть», то «буреть», то есть превращаться (передифференцироваться) из белой в бурую. Изменениям подвергаются в первую очередь митохондрии — их число увеличивается, формируются их развитая функциональная сеть. Альтернатива перерождению — апоптоз, то есть клеточное самоубийство по внешнему сигналу с высвобождением жиров в кровоток в пользу более сговорчивых соседей (раскулачивание и коллективизация). Как говорится, добрый сигнал от правильного агитатора и видимый «пистолет» апоптоза убедительнее, чем просто добрый сигнал. Вновь сформированная бурая жировая ткань уже с большим пониманием относится к «энергетической продразверстке» организма и с готовностью делится высокоэнергетическими жировыми запасами, с энтузиазмом раздавая энергию даже просто как тепло. В итоге жировые запасы тают, снижается вес и формируется более стройный контур тела.

Второе наименование белка UCP-1 — термогенин («теплородный»), названный так при открытии еще в 1978 году и идентифицированный как компонент митохондрий бурой жировой ткани, вырабатываемый в ответ на холод и обеспечивающий диссипацию энергии (рассеивание тепла). Показано, что иризин вырабатывается мышцами не только при физической нагрузке, но и при действии на организм холода. Так, при дрожании от холода в течение 10–15 минут вырабатывается столько же иризина, как и при езде на велосипеде со средней интенсивностью в течение часа. Вполне вероятно, что положительный эффект закаливания — то есть физических упражнений при пониженной температуре — обусловлен именно этим сочетанным иризин-зависимым механизмом. С другой стороны, эффект термозависимых UCP белков может иметь и обратную сторону: так как эти белки (UCP2-5, но не UCP-1) играют важную роль в дифференцировке большого числа клеток (Rupprecht A. et al., 2014), в том числе иммунных (Chaudhuri et al., 2016), и структурной близости UCP-1 и UCP-2, можно предположить, что эти белки также могут быть встроены в другие зависимые от температуры физиологические механизмы. Например, увеличение выработки UCP-2 в защитных клетках слизистых верхних дыхательных путей на морозе может через сброс протонного потенциала вести к снижению выработки АФК, играющих в этом случае не роль молекул сигнала или саморазрушения клетки, а роль орудий неспецифической защиты организма. Снижение выработки АФК в этом случае открывает ворота острой респираторной инфекции. К тому же результату может приводить ускорение дифференцировки супрессивных (то есть подавляющих специфический иммунный ответ) лимфоцитов CD8 в местной лимфоидной ткани. Возможно, местное закаливание горла холодом, к примеру мороженым, как советует, известный педиатр Евгений Комаровский, также может быть опосредовано подобными механизмами.

Коммуникационная связка «FNDC5 — иризин-белки разобщения» может работать и между другими органами и тканями, кроме диалога между мышечной и жировой тканями. При физических нагрузках сигналы из мышц находят отклик и в центральной нервной системе, например в ключевом элементе лимбической системы — основы формирования эмоций и памяти — в гиппокампе, где в ответ на физическую нагрузку инициируется выработка FNDC5 (Dietrich M.O. et al., 2008). Изменения, вызванные FNDC5-иризином в митохондриях собственно нейронов гиппокампа, также опосредуются увеличением активности UCP-2 и приводят к существенному увеличению нейропластичности мозга, то есть способности нейронов и формируемых ими нейронных сетей изменять связи и поведение в ответ на новую информацию. В целом в клетках головного мозга иризин стимулирует экспрессию ряда нейропротекторных генов, в частности, повышается экспрессия мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). BDNF — наиболее активная молекула из группы нейротрофинов, обеспечивающих появление, формирование и развитие новых нейронов в головном мозге взрослых млекопитающих, включая человека, а также поддержание и, возможно, улучшение когнитивных функций. Это та молекула, которая бьет казавшуюся незыблемой доселе догму «нервные клетки не восстанавливаются».

Физическая нагрузка как умственный труд

Определенно, в какой-то момент столь перспективных рассуждений необходимо останавливаться и делать своего рода дисклеймеры, повторные охранительные оговорки, дополнительные к той, что дана в предисловии. Физические нагрузки на самом деле активируют сотни генов в мышечных клетках. Образующиеся молекулы могут опосредовать сотни физиологических и биохимических эффектов. Выраженность эффектов определяется одновременным действием сотен других молекул (факторов). Протянутая виртуальная нить взаимодействий от вызванных физической нагрузкой повреждений к эндокринным факторам, модулирующим работу митохондриона, и далее к функциональным проявлениям в разных органах и тканях — одна из тысяч подобных «нитей», взаимообусловливающих работу организма. Но надо отметить, что рост и деградация мышечной ткани в зависимости от упражнений гораздо более выражены у лабораторных животных и, скажем, лошадей, чем у человека. Аналогично замена белой жировой ткани бурой с последующим ее исчезновением при физических нагрузках также более выражена у животных, чем у человека, у которого с этим процессом все непросто, что мог наблюдать каждый, кто пытался сбросить собственный вес при помощи фитнеса. В целом выраженность эффектов иризина у мышей на один-два порядка превосходит таковую у человека (есть мнение, что у человека он вообще мутантен и не вполне функционален (Raschke S. et al., 2013)). Но раз названная нить с различной степенью убедительности прослежена уже в сотнях исследований, то можно с достаточной уверенностью заявить, что она уже вполне «толстая и красная», чтобы ее рассматривать достаточно серьезно.

А если несерьезно, то в связи с деятельностью сигнальных молекул-агитаторов можно и старый советский анекдот 30-х годов рассказать по-новому.

Приезжает в нервную клетку комиссар — молекула BDNF, и прямо к хромосоме 17, где-то в район локуса 17q21.1, собирает вместе экзонов с интронами в большой прокуренной избе. Кладет на стол наган и говорит: «Хотите вы или нет, а работать вы теперь будете в колхозе — в одном большом гене, чтобы наша великая нервная клетка могла получать правильные сигналы из центра. И пока все в ген не запишетесь, из избы не выйдете. Попыхтели мужички-экзоны цигарками, повздыхали, да и записались в ген, выбрали председателя-промотора. А комиссар из избы не выпускает, говорит: «Все у нас по закону должно быть, должны вы новому работающему гену-колхозу сами название придумать — настоящее, революционное». Сидят мужички, цигарки крутят, ничего сказать не могут. И тут с заднего ряда говорит один: «А давайте назовем его «допамин-энд-ЦЭМП-регулейтид ньюронал фосфоупротеин ферти-ту». Комиссар почесал наганом затылок: «Я уважаю, конечно, допаминэргические пути регуляции, Пол Грингард, Нобелевская премия 2000 года, все дела, но почему ДЭйАрПиПи ферти-ту? По циркуляру ЭйчДжиЭнСи ген вашего белка называться должен ПиПиПи-ВанАрВанБи». «Да уж больно ДЭйАрПиПи ферти-ту на «Задерите вас черти» похоже».

Даже вне прямой связи с иризином имеется огромное число работ, демонстрирующих убедительную связь физических упражнений, уровня BDNF и познавательной функции человеческого мозга. Хотя и здесь впервые наиболее эффектное действие физической нагрузки было показано именно на мышах: мыши просто бегали в колесе, и в их гиппокампе появлялись новые нейроны, которые сверхактивно строили связи. Однако аналогичные эффекты у человека имеют свои особенности: они более заметны в пожилом возрасте, именно у пожилых улучшают показатели высшей нервной деятельности и существенно снижают риск развития возрастных нейродегенеративных заболеваний типа болезни Альцгеймера. Вновь вспоминая максиму Феодосия Добржанского «Ничего в биологии не имеет смысла кроме как в свете эволюции», можно поставить вопрос, а какой эволюционный смысл этого феномена для человека, для его здоровья? Отвечая на подобный вопрос, Дэвид Райхлен и Джин Александер выстраивают следующую логику рассуждений (Raichlen D. A. and Alexander G. E, 2020, 2019, 2017):

1. На самом деле физические упражнения для человека изначально не только физическая, но и умственная деятельность.

2. Переход от передвижения на четвереньках к прямохождению (отдельный вопрос, чем вызванный) стал для наших предков сложной интеллектуальной задачей: необходимо было одновременно балансировать, координировать все движения и одновременно наблюдать за окружающей средой.

3. Из-за климатических изменений около 2 млн лет назад, когда климат стал более сухим и холодным, изменился образ жизни некоторых гомининов (предков человека и наиболее приближенных к нему человекообразных обезьян — шимпанзе, горилл): они перешли от растительного питания к охоте и собирательству, в связи с чем кратно вырос уровень аэробной нагрузки по сравнению с другими приматами. И этот образ жизни сохранялся на протяжении практически всех последних 2 млн лет, переход к земледелию и скотоводству произошел всего около 10 тысяч лет назад, по эволюционным меркам — только что. Охота и собирательство еще более усилили требования к многозадачности: необходимо прекрасно ориентироваться в пространстве, накапливать опыт, невербально (по сути — эмоционально) коммуницировать с коллегами. А уж когда по каким-то причинам появились задатки речи, — сформировалась подлинная лавина развития когнитивных способностей.

4. Сверхнагрузки на мозг при добыче еды у человека, как и у его прямоходящих предков, сочетались со сверхнагрузкой на мышцы и требовали сверхисточников энергии, которые, по-видимому, было крайне невыгодно использовать в иное время. Поэтому функциональная нить от возрастания физической нагрузки к быстрому улучшению мозговой деятельности, по крайней мере связанной с гиппокампом, у предков людей закрепилась и развилась, в отличие от других приматов, включая эволюционно близких к человеку шимпанзе и бонобо.

Александер и Райхлен в итоге делают вывод, что для улучшения функции мозга более эффективны физические упражнения, сочетающиеся с увеличенной когнитивной нагрузкой — как минимум это бег по пересеченной местности, лучше — игровой комбинационный спорт, практически идеально — горный велосипед, и лучше всего — скандинавская ходьба с одновременным решением в уме уравнений с комплексными переменными. Последнее, разумеется, интерпретация автора, которому трудно удержаться от анекдота, демонстрирующего наилучшую BDNF-зависимую активацию гиппокампа при физической нагрузке.

Торговый центр «Эдем» в новосибирском Академгородке. В коридоре уборщица со злостью со всей силы натирает шваброй пол и кричит в телефон, прижатый плечом к уху: «Алена, б**ть, ты совсем е***сь?! Ну как так можно? О***ли вы там, что ли? Сколько раз тебе говорила, умоляла: не умеешь — не сокращай обе части тригонометрического уравнения на функцию, содержащую неизвестную! Ты теряешь корни, б**ь!!! Ну Алена!!!».

Гораздо легче удержаться от спекуляций на тему непрослеживаемой корреляции физического и умственного развития, а также связанных с мышечной массой гендерных межполовых различий в высшей нервной деятельности.

Почему так трудно похудеть на беговой дорожке?

К рассуждениям на тему эволюционной значимости энергетических затрат, связанных с физической и умственной деятельностью, следует добавить несколько фактов, установленных в антропологических исследованиях Германа Понцера, которые сделают эволюционную картину более полной.

Герман Понцер использовал в своих исследованиях широко применяемый ныне так называемый метод «дважды меченной воды»: испытуемые в течение нескольких суток пьют определенное количество воды, меченной стабильными изотопами водорода (дейтерием) и кислорода (кислород-18). Затем в моче измеряется количество изотопов, из этого результата высчитывается количество выделенного углекислого газа, а из количества углекислого газа высчитывается суточный расход энергии.

Метод может показаться слишком косвенным, но по факту он оказывается более прямым и точным, нежели используемые ранее методы термометрии в камере или тем более расчеты по эмпирическим формулам типа Миффлина-Сан Жеора, Харриса-Бенедикта, Кетча-МакАрдла, Тома Венуто и Всемирной Организации Здравоохранения. Понцер с коллегами исследовали энергетические расходы человеческих популяций с принципиально разным образом жизни и соответствующей разницей в уровне физической активности: танзанийской народности хадзу, живущей охотой и собирательством, и жителей мегаполисов США и ЕС, живущих интернетом и шопингом. Полученные группой Понцера результаты показали, что вопреки расхожим представлениям количество «сжигаемых» людьми за сутки калорий практически не зависит от уровня их физической активности. И в то же время люди «сжигают» намного больше калорий, чем ближайшие эволюционные родственники — крупные приматы. Полученные результаты дали ключ к двум, казалось бы, разным, но на самом деле тесно связанным загадкам:

• Почему, как упоминалось выше, у человека и его непосредственных предков физические нагрузки плохо способствуют похуданию?

• Как возникли метаболические отличия людей от ближайших «родственников» — гомининов?

В частности, результаты этого и других смежных исследований показали, что среднесуточный расход энергии много двигающихся и/или занимающихся тяжелым физическим трудом полупервобытных охотников Танзании или полукрепостных крестьян Гватемалы, Гамбии и Боливии почти не отличается от ведущих сравнительно гедонистский образ жизни менеджеров и клерков Нью-Йорка, Лондона или Берлина.

Аналогично в исследовании METS (Modelling the Epidemiological Transition Study) не найдено выраженной связи между уровнем суточной активности людей, измеряемым популярными фитнес-трекерами, и реальным среднесуточным уровнем метаболизма. В среднем превышение расхода энергии умеренно активных людей над расходом «лежебок» составляло около 200 ккал. Да, расход энергии в моменте может увеличиваться или уменьшаться весьма значительно, но в среднем за сутки и тем более за больший период времени люди расходуют приблизительно один и тот же уровень энергии с учетом пола, веса, роста и возраста. К сожалению, пока не совсем ясно, за счет каких механизмов человеческому организму удается экономить и в итоге выравнивать средний расход энергии.

Предполагается, что, с одной стороны, эволюционно у человека закрепился вообще несколько более высокий уровень метаболизма, чем у эволюционных родственников. С учетом размеров тела, уровней физической активности, доли жира и прочих факторов человек потребляет и расходует за день на 400 ккал больше, чем обыкновенный и карликовый шимпанзе, а тем более гориллы и орангутаны. Одной из причин могут быть увеличенные расходы на мозговую деятельность, связанные, например, с повышенной социализацией человека. Возникновение у человека специфической психологической патологии — депрессии — иногда связывается с чрезмерным расходом энергии вследствие увеличения мозговой деятельности, направленной на решение проблем социализации, то есть является важным адаптационным (эволюционным) приобретением (Andrews P. W. and Thomson J. A. Jr., 2009). Причем деятельности в итоге безрезультативной, ведущей к бесконечному «пережевыванию» ситуации, руминированию (рис. 9). Но, как считает профессор психологии из Университета Вандербилда Стивен Холлон, «мучительные самокопания — не следствие депрессии, а причина ее развития» (Stix G., 2021). Кроме того, крайне важным, но не бесспорным является и сам тезис о болезни (а депрессия, безусловно, болезнь) как возможном инструменте адаптации (БОН: глава XIV).

С другой стороны, у людей сформировались механизмы, позволяющие пиковое увеличение расхода энергии компенсировать последующим «скрытым» сокращением уровня метаболизма. Увеличение физической активности, возможно, дает сигнал сокращению расхода энергии во внутренних метаболических процессах, например связанных с поддержанием воспаления, пищеварительной деятельности и прочих некритических процессов, но не мозговой деятельности, для поддержания которой, напротив, стимулируются механизмы, обеспечивающие ее работоспособность в условиях ограничивающихся ресурсов. Возможно, у людей «зажатый» эффект иризина в отношении белой жировой ткани является проявлением общей стратегии метаболизма на экономию ресурсов, затрудняющим простое разбазаривание драгоценной энергии через теплообразование за счет «сбрасывания» протонного градиента по UCP-зависимым каналам. Человеческий организм оказывается более толерантным к «контрреволюционному кулацкому элементу» — белой жировой ткани, чем советская власть. Для стабилизации энергетического баланса он использует более либеральную политэкономическую линию жесткой государственной экономии и стимулирования предложения, то есть гарантии стабильного поступления энергии с пищей за счет поведенческих механизмов: совместной охоты на крупных животных, обобществления ресурсов, разделения общественного труда для выделения ресурсов для предварительной обработки пищи с целью ее лучшей усвояемости и т. д.

Рис. 9. Чрезмерный расход энергии при развязывании «узлов социализации» как возможная причина депрессии

То, что физические упражнения у человека сами по себе практически не влияют на снижение веса, совершенно не означает, что они не нужны; наоборот, они критически необходимы для поддержания нашего здоровья.

Понцер сравнивает необходимость движения для людей с пассивным дыханием у акул: у этих хищников в процессе эволюции выработалось крайне агрессивное пищевое поведение; охотясь, они без остановки плавают и днем, и ночью. Постоянное движение вперед обеспечивает постоянное заглатывание воды и пропускание ее через жабры, что эволюционно привело к утрате развитой жаберной мускулатуры. Это позволяет экономить энергию, но ведет к необходимости постоянного движения: остановившись, многие виды акул «задыхаются». Последствия гиподинамии для человека гораздо менее стремительны, но не менее губительны. Однако, в отличие от акул, движение еще не стало для человека комфортным состоянием, подавляющему большинству из нас приятнее находиться в состоянии умеренного покоя. По выражению палеонтолога Нила Шубина, в строении и функционировании каждого из нас можно увидеть наших эволюционных предков, в анатомии, например «внутреннюю рыбу» (Neil Shubin, 2008). В свою очередь, по мнению Германа Понцера, «внутренняя обезьяна» в нашей физиологии зовет нас в потерянный рай жизни в джунглях, где, как и наши двоюродные братья шимпанзе и гориллы, можно 8–10 часов в день тратить на отдых, груминг и еду, спать 9–10 часов, бродить взад-вперед не более 3 км и пролезать вверх-вниз не более 100 м. Но почему-то около 2 млн лет назад наши непосредственные предки-гоминины буквально выбежали из этого рая. И только около 200 лет назад человечество начало снова физически «приостанавливаться». Для застрявшей в комфорте части человечества движение снова становится жизненно необходимым хотя бы для того, чтобы не набирать вес в ожирении (и это не противоречит тому, что физические упражнения сами по себе, без сокращения диеты, плохо справляются с УЖЕ накопившимся ожирением), предотвращать кризис иммунной системы, особенно в пожилом возрасте, поддерживать когнитивную функцию, противостоять, в конце концов, сердечно-сосудистым заболеваниям — главной причиной смертности в XXI веке.

Толкаем гири, но не забываем про соседей

Однако продемонстрированное влияние физических упражнений как горметического стресса на состояние здоровья умножается на 0 или на 10 одним очень важным фактором, находящимся в настоящее время в фокусе внимания сотен исследовательских групп — состоянием микробиома, в первую очередь микробиома кишечника. Микробиом может в значительной степени модулировать физиологическую результативность физических упражнений через ряд сравнительно хорошо исследованных механизмов, связанных, например, со стимуляцией вегетативной нервной системы. Реакция на стресс, в том числе горметический, определяется статусом этой системы, находящейся под постоянным влиянием оси взаимного влияния «мозг-кишечник», где роль ведущего канала взаимодействия играет блуждающий нерв. Функциональность этой оси также «администрируется» через выработку нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота (ГАМА), нейропептид Y, серотонин, а также биологически сверхактивных короткоцепочечных жирных кислот, и оборот этих соединений в значительной степени контролируется кишечной микрофлорой (БОН: глава VIII). Фундаментально кишечная микрофлора также контролирует всасывание питательных веществ, то есть, по сути, общее поступление энергии в организм хозяина.

Менее исследованным, но более интересным, и, на мой взгляд, гораздо более многообещающим в силу возможного синергического эффекта на здоровье является обратное влияние физических упражнений на состав и состояние микрофлоры. Наиболее часто в результате систематических физических упражнений (см. обзор Clark A., Mach N., 2016) исследователи обнаруживают рост микробного разнообразия кишечника, снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes (хотя есть и прямо противоположные результаты), увеличение содержания бактерий рода Akkermansia и бактерий-производителей масляной кислоты, то есть всего того, чего энтузиасты главенства кишечного микробиома в его симбиозе с человеком пытаются достичь самыми разнообразными и неординарными способами, включая пересадку кала от «здоровых» индивидуумов больным.

В качестве предполагаемых механизмов различные группы исследователей называют ускорение транзита пищи через ЖКТ (Oettlé GJ, 1991), изменение профиля желчных кислот (Hagio M. et al., 1985), увеличение выработки короткоцепочечных жирных кислот (Cerda B., 2016), модулирование сигнальных путей клеточных иммунных toll-like рецепторов (Fracaux M., 2009; Frosali S., 2015), изменение уровня защитных секреторных иммуноглобулинов А (Viloria M. et al., 2011), количества В-лимфоцитов и CD4+ Т-лимфоцитов, и даже, парадоксальным образом, через вызванную нагрузками потерю веса (Turnbaugh P. J. et al., 2006). Остается вопрос, какой из механизмов в этой сложной комбинации эффектов все-таки является ведущим. Связующим звеном взаимного влияния физических упражнений на кишечный микробиом и микробиома на эффективность упражнений может оказаться, например, обнаруженное торможение выработки белков теплового шока в клетках кишечного эпителия в результате длительных упражнений, что ведет к упрочению плотных связей между ними и снижению проницаемости кишечника (Dokladny K. et al., 2016; Mailing L. J., 2019).

Не будет удивительным, что взаимное положительное влияние микрофлоры и клеток кишечника в значительной степени опосредованно митохондриями последних, что особенно проявляется в ходе физических нагрузок (Clark A. and Mach N., 2017). Так, микрофлора снабжает митохондрии их любимыми короткоцепочечными жирными кислотами (КЦЖК) — масляной (бутиратом) и уксусной (ацетатом). Благодаря бутирату «накачанные» митохондрии активнее вырабатывают PGC-1α и АМРК, что в данном случае «успокаивает» провоспалительный настрой клетки, связанный с NF-кВ, и стимулирует биогенез митохондрий (нарастание их количества и массы). Кроме того, вместе с вторичными желчными кислотами КЦЖК позволяют выстроить в просвете кишечника оптимальный окислительно-восстановительный потенциал, необходимый как для наилучшей производительности ЭТЦ, так и самочувствия кишечных бактерий. Благодаря оптимизированной функции митохондрий, в свою очередь, улучшаются иммунные свойства слизистой кишечника, ее способность противостоять возможному вторжению патогенов. Очень важным комплексным эффектом нормально функционирующих митохондрий в клетках кишечной стенки является нормализация ее проницаемости.

Летучие мыши, чей образ жизни, как обсуждалось, в плане физической нагрузки достаточно сильно отличается от остальных млекопитающих, также весьма основательно отличаются от других млекопитающих и по типичному составу микрофлору, приближаясь в этом отношении к птицам — животным, в чем-то более к ним близким по образу жизни и характеру физической нагрузки (Lutz H. L. et al., 2019).

В итоге оказывается, что физическая нагрузка в качестве горметического стресса, действуя на весь организм в самом широком смысле, то есть включающем его микробиом, запускает процесс благотворной адаптации также всего организма в самом широком смысле, что может как кратно увеличивать, так и нивелировать эффективность нагрузки. Это простое рассуждение приводит к необходимости постараться рассмотреть вопросы энергии и движения, в том числе движения эволюции, в контексте постоянного тесного взаимодействия взаимозависимых геномов.

Библиографический список

1. Селье Г. (1982). Стресс без дистресса. — М: Прогресс.

2. ФГБУН «ФИЦ Питания, биотехнологии и безопасности пищи» (2020). Оценка влияния регулярного употребления воды с высоким содержанием бикарбоната натрия на анаэробную производительность. Отчет о научно-исследовательской работе.

3. Александер Д., Райхлен Д. (2020). Зачем мозгу физические упражнения? ВМН, № 3, с. 5–11.

4. Понцер Г. (2017). Парадокс физической активности. ВМН, № 4, с. 27–33.

5. Понцер Г. (2019). Эволюция и тренировки. ВМН, № 3, с. 5–13.

6. Шубин Н. (2008). Внутренняя рыба. История человеческого тела с древнейших времен до наших дней. — М.: Династия.

7. Radak Z., Chung H. Y., Koltai E., Taylo, A. W., Goto S. (2007). Exercise, oxidative stress and hormesis, Ageing Res. Rev. 170.

8. Malm C., Sjodin T. L., Sjoberg B., Lenkei R., Renstrom P., Lundberg I. E., Ekblom B. (2004). Leukocytes, cytokines, growth factors and hormones in human skelet al. muscle and blood after uphill or downhill running. J. Physiol. 556, 983–1000.

9. Peake J. M., Nosaka K., Muthalib M., Suzuki K. (2006). Systemic inflammatory responses to maximal versus submaximal lengthening contractions of the elbow flexors. Exerc. Immunol. Rev. 12, 72–85.

10. Goto S., Radak Z. (2005). Proteins and exercise. In: Mooren, F. C., Volker, K. (Eds.), Molecular and Cellular Exercise Physiology, Human Kinetics. Champaign, USA, 55–71.

11. Nieman D. C., Wentz L. M. (2019). The compelling link between physical activity and the body’s defense system. J Sport Health Sci; 8: 201–17.

12. Radak Z., Ishihara K., Tekus E., Varga C., Posa A., Balogh L., Boldogh I., Koltai E. (2017). Exercise, oxidants, and antioxidants change the shape of the bell-shaped hormesis curve. Redox Biology 12, 285–290.

13. Windsor M. T., Bailey T. G., Perissiou M., Meital L., Golledge J., Russell F. D., Askew C. D. (2018). Cytokine Responses to Acute Exercise in Healthy Older Adults: The Effect of Cardiorespiratory Fitness. Front. Physiol. 9: 203.

14. Fischer C. P. (2006). Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance? Exercise Immunology Review, 6–33.

15. Leal L. G., Lopes M. A., Batista M. L. (2018). Physical Exercise-Induced Myokines and Muscle-Adipose Tissue Crosstalk: A Review of Current Knowledge and the Implications for Health and Metabolic Diseases. Front. Physiol. 9: 1307.

16. Northoff H., Berg A. (1991). Immunologic mediators as parameters of the reaction to strenuous exercise. Int J Sports Med 12, Suppl, 1: S, 9–15.

17. Larrabee R. C. (1902). Leukocytosis after violent exercise. J Med Res (NS); 7: 76–82.

18. Kishimoto T. (1989). The biology of interleukin-6. Blood 74: 1–10.

19. Kerksick С. М., Wilborn C. D., Roberts M. D., Smith-Ryan A., Kleiner S. M., Jäger R., Collins R., Cooke M., Davis J. N., Galvan E., Greenwood M., Lowery L. M., Wildman R., Antonio J., Kreider R. B. (2018). ISSN exercise & sports nutrition review update: research & recommendations. Journal of the International Society of Sports Nutrition 15: 38.

20. Chycki J., Kostrzeva M., Maszczyk A., Zajac A. (2021). Chronic ingestion of rich-bicarbonate water improves anaerobic performance in hypohydrated elite combat sport athletes. Int J of Env Res and Public Health, 18.

21. Nicholls D. G., Bernson V. S., Heaton G. M. (1978). The identification of the component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation Experientia Suppl.,Vol. 32., 89–93.

22. Rupprecht A., Sittner D., Smorodchenko A., Hilse K. E., Goyn J., Moldzio R., Seiler E., Anja U., Brauer A. E. M., Pohl E. E., (2014). Uncoupling Protein 2 and 4 Expression Pattern during Stem Cell Differentiation Provides New Insight into Their Putative Function. PLoS ONE 9(2): e88474.

23. Chaudhuri L., Srivastava R. K., Kos F., Shrikant P. A. (2016). Uncoupling protein 2 regulates metabolic reprogramming and fate of antigen-stimulated CD8+ T cells, Cancer Immunol Immunother. 65 (7): 869–874.

24. Echtay K. S., Winkler E., Bienengraeber M., Klingenberg M. (2000). Site-directed mutagenesis identifies residues in uncoupling protein (UCP1) involved in three different functions. Biochemistry; 39: 3311–3317.

25. Dietrich M. O., Andrews Z. B., Horvath T. L. (2008). Exercise-Induced Synaptogenesis in the Hippocampus Is Dependent on UCP2-Regulated Mitochondrial Adaptation. Journal of Neuroscience 15 October, 28 (42): 10766–10771.

26. Raschke S., Elsen M., Gassenhuber H., Sommerfeld M., Schwahn U., Brockmann B., Jung R., Wisløff U., Tjønna A. E., Raastad T., Hallén J., Norheim F., Drevon C. A., Romacho T., Eckardt K., Eckel J. (2013). Evidence against a Beneficial Effect of Irisin in Humans//PLoS ONE. — September 11 (Vol. 8, № 9), e73680.

27. Raichlen D. A., Klimentidis, Y. C., Bharadwaj, P. K., Alexander G. E. (2019). Differential Associations of engagement in physical activity and estimated cardiorespiratory fitness with brain volume in middle-aged to older adults in Brain Imaging and Behavior.

28. Raichlen D. A., Alexander G. E. (2017). Adaptive capacity: an evolutionary neuroscience model linking exercise, cognition, and brain health. Trends in Neurosciences, Vol. 40, № 7, 408–421.

29. Clark A., Mach N. (2016). Exercise-induced stress behavior, gut microbiota-brain axis and diet: a systematic review for athletes. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 13–43.

30. Zeppa S. D., Agostini D., Gervasi M., Annibalini G., Amatori S., Ferrini F., Sisti D., Piccoli G., Barbieri E., Sestili P., Stocchi V. (2020). Mutual Interactions among Exercise, Sport Supplements and Microbiota. Nutrients 2020, 12, 17.

31. Oettlé G. J. (1991). Effect of moderate exercise on bowel habit. Gut, 32, 941–944.

32. Hagio M., Matsumoto M., Yajima T., Hara H., Ishizuka S. (1985). Voluntary wheel running exercise and dietary lactose concomitantly reduce proportion of secondary bile acids in rat feces. J. Appl. Physiol., 109, 663–668.

33. Cerda B., Perez M., Perez-Santiago J. D., Tornero-Aguilera J. F., Gonzalez-Soltero R., Larrosa M. (2016). GutMicrobiota Modification: Another Piece in the Puzzle of the Benefits of Physical Exercise in Health, Front. Physiol., 7, 51.

34. Francaux M. (2009). Toll-like receptor signalling induced by endurance exercise. Appl. Physiol. Nutr. Metab., 34, 454–458.

35. Frosali S., Pagliari D., Gambassi G., Landolfi R., Pandolfi F., Cianci R. (2015). How the Intricate Interactionamong Toll-Like Receptors, Microbiota, and Intestinal Immunity Can Influence Gastrointestinal Pathology. J. Immunol. Res., 2015, 489821.

36. Viloria M., Lara-Padilla E., Campos-Rodríguez R., Jarillo-Luna A., Reyna-Garfias H., López-Sánchez P., Rivera-Aguilar V., Salas-Casas A., Berral de la Rosa F.J., García-LatorreE. (2011). Effect of moderate exercise on IgA levels and lymphocyte count in mouse intestine. Immunol. Investig., 40, 640–656.

37. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A., Magrini V., Mardis E. R., Gordon J. I. (2006). An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 444, 1027–1031.

38. Mailing L. J., Allen J. M., Buford T. W., Fields C. J., Woods J. A. (2019). Exercise and the Gut Microbiome: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms, and Implications for Human Health. Exerc. Sport Sci. Rev. 2019, 47, 75–85.

39. Dokladny K., Zuhl M. N., Moseley P. L. (2016). Molecular Adaptations to Exercise, Heat Acclimation, and Thermotolerance. J. Appl. Physiol. 15; 120 (6): 692–701.

40. Andrews P. W., Thomson J. A. Jr. (2009). The bright side of being blue: depression as an adaptation for analyzing complex problems. Psychol. Rev.; 116 (3): 620–54.

41. Stix G. (2021). Evolution Could Explain Why Psychotherapy May Work for Depression. Scientific American, February, 14.

42. Clark A., Mach N. (2017) The Crosstalk between the Gut Microbiota and Mitochondria during Exercise. Front. Physiol. 8: 319.

43. Lutz H. L., Jackson E. W., Webala P. W., Babyesiza W. S., Kerbis Peterhans J. C., Demos T. C., Patterson B. D., Gilbert J. A., (2019). Ecology and host identity outweigh evolutionary history in shaping the bat microbiome. mSystems, 4: e 00511–19.