Генетическая лотерея

Анна Попенкова, 2022

Почему у мамы и папы глаза голубые, а у меня карие? Почему кенийские бегуны самые быстрые? В чем тайна большого бюста? Наши особенности – порой просто генетическая лотерея. Но каковы ее правила? В этой книге вы найдете ответы на самые странные и совсем не странные вопросы генетики. В формате PDF A4 сохранен издательский макет книги.

Глава 2

Генетика и здоровье

Какие болезни называются наследственными?

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Наследственные заболевания

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Моногенные заболевания

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена — белок — частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер — нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Хромосомные заболевания

Геномные наследственные заболевания — это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой — это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Концепция факторов риска

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей — Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Суть концепции заключается в существовании факторов двух типов: рисковых и протективных. Наличие первых вносит вклад в увеличение риска развития какого-то заболевания, в то время как протективные факторы, наоборот, снижают этот риск. Чем больше факторов учитывается при оценке риска, тем выше точность предсказания риска.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом — уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).

Данные о генетических факторах риска многофакторных заболеваний

В настоящий момент генетическая предрасположенность, или генетические факторы риска, известны для большинства многофакторных заболеваний. Наибольший объем информации накоплен в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и ИБС, нарушений обмена — сахарного диабета и ожирения, а также нейродегенеративных заболеваний — болезней Паркинсона и Альцгеймера. Гораздо меньше генетических аспектов известно в отношении редких заболеваний, например синдрома Бругада или синдрома Туретта.

Еще недавно основным способом поиска генетических факторов риска была стратегия «ген-кандидат», когда исследовалась связь между заболеванием и полиморфизмами всего лишь какого-то одного гена, который выбирался на основании знаний о физиологии и патогенезе процессов, происходящих в организме. Этот подход работал плохо, был трудоемким и не позволял широко взглянуть на генетические факторы, так как был нацелен всего лишь на какой-то один участок генома.

На смену стратегии «ген-кандидат» пришел широкогеномный поиск ассоциаций (GWAS — Genome-wide association study) — исследование связи между генетическими вариантами и различными признаками — цветом волос, ростом, уровнем холестерина, заболеваниями. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в поиске таких вариаций в геноме человека, которые бы помогли пролить свет на патогенез и причины развития заболевания. Численное выражение риска, которое зачастую можно встретить в исследованиях такого рода, — это скорее приятное дополнение, нежели основная цель полногеномного поиска ассоциаций.

В ходе исследования, как правило, сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, сходных по этнической принадлежности, возрасту, полу и другим показателям. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удается выявить генетический вариант, который чаще встречается у людей с данным заболеванием, то предполагается, что такой генотип ассоциирован с болезнью, то есть является генетическим фактором риска данного заболевания.

Этот подход к исследованиям, как правило, не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком. Да и выявить мутации, вызвавшие многофакторное заболевание, — это экзотическая находка, которая говорила бы, скорее, о моногенной природе патологии. На данный момент одним из кандидатов на присвоение титула моногенного заболевания является редкая форма нарушения ритма сердца — синдром Бругада.

Данные о внешних факторах риска многофакторных заболеваний

Параллельно с исследованием генетической предрасположенности учеными ведется сбор информации о внешних воздействиях, способных повлиять на вероятность возникновения болезни, — внешних факторах риска.

Факт принадлежности того или иного явления к разряду внешних факторов риска также устанавливается в ходе исследований по типу случай — контроль: исследуется распространенность определенного события в группе больных и контрольной группе, и затем эти показатели сравниваются между собой. Если событие преобладает в группе больных, то оно является фактором риска. Если же оно чаще встречается у здоровых людей, то такое явление относят к протективным факторам.

Суммарный риск развития того или иного многофакторного заболевания зависит от количества генетических и внешних факторов риска.

Обратите внимание на одну из важных методологических особенностей исследований типа случай — контроль, которые проводятся для поиска факторов риска многофакторных заболеваний: ошибочно полагать, что в ходе таких исследований устанавливается причинно-следственная связь между каким-либо явлением и заболеванием. В действительности устанавливается только факт наличия связи, а является ли она реально причинно-следственной, выясняется в ходе дальнейших исследований другого типа.

Для иллюстрации неоднозначности рассмотрите следующую ситуацию: «Один мой знакомый съел огурец и умер». В данной ситуации можно сделать три вывода о причине и следствии:

1. огурец вызвал смерть;

2. перед смертью хочется огурцов;

3. произошло простое совпадение двух событий, никак не связанных между собой.

Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие — девочки?

Для начала важно вспомнить, что у всех нас 23 пары хромосом — 22 пары так называемых аутосом (одинаковые у обоих полов) и 1 пара половых хромосом. Каждая хромосома из пары приходит от одного из двух родителей, а случайное сочетание X — или Y-хромосом определяет пол.

Ребенок может унаследовать наследственное заболевание, если у родителей есть скрытое носительство одинаковых рецессивных заболеваний или у кого-то есть доминантное заболевание, когда достаточно одной мутации, чтобы болезнь проявила себя. Но есть болезни, которые вызываются мутациями генов половых хромосом — Х или Y. Мы разберем наиболее частые примеры наследственных заболеваний, сцепленных с полом.

Конец ознакомительного фрагмента.