Пособие по изучению иммунного ответа. Патофизиология TLR и её влияние на механизмы развития патогенеза заболеваний иммунной системы

Никита Александрович Кривушкин

Книга для всех и не для кого – данное руководство по иммунологии должно помочь разобраться студенту, начинающему или уже практикующему врачу, доктору наук с современными проблемами в медицине по части иммунологии: понять приводящие механизмы систем TLR-S, их роль в развитии и распространении патогенеза и симптоматики различных патологий организма, усвоить генетическую составляющую патофизиологических состояний и узнать новые терапевтические мишени для их лечения.

Роль триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках, в активации врожденного иммунитета

Исследование патофизиологии и корригации механизмов развития инфекционных и нефинфекционных патологий, в связи функциональной активности триггерного рецептора. Role of Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells in the Activation of Innate Immunity

The innate immune system plays a key role in triggering a systemic inflammatory response (SIR). The triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM51), which is located on neutrophils and monocytes, is involved in SIR, by regulating the effector mechanisms of innate immunity. Hyperproduction of proinflammatory cytokines is a pathogenetic component of the hyperergic phase of acute systemic inflammation. The simultaneous activation of Toll5like receptors and TREM51 increases the production of cytokines manifold. This is compensatory and adaptive, however, resulting in damage to organs and tissues during excessive production of cytokines.

Список условных обозначений и ключевые слова:

AKT — протеинкиназа В (Activation of Akt/protein kinase B);

AРQ1 — активирующий протеинQ1 (Activator proteinQ1);

CD — кластер дифференцировки (Cluster of differentiation);

DAP12 — ДНК-активирующий белок молекулярной массой 12 кДа (DNAXQactivating protein of molecular mass 12 kilodaltons);

GMQCSF — гранулоцитарно-макрофагальный колонестимулирующий фактор (Granulocyte macrophage colonystimulating factor);

HMGBQ1 — высокомобильный белок группы ВQ1 (Highmobility group protein BQ1);

ICAM — молекула межклеточной адгезии (InterQCellular Adhesion Molecule);

IFN β — интерферон β (Interferon β);

IL — интерлейкин (Interleukin);

IRAKQ4 — ILQ1 рецептор асоциированная киназа (ILQ 1RQassociated kinasesQ4);

IRF3 — регулирующий интерферон фактор Q-3 (Interferon regulatory factor 3);

ITAM — активирующий мотив иммунорецептора на основе тирозина (immunoreceptor tyrosineQbased activation motif);

LPS — липополисахариды (Lipopolysacharide);

MyD88 — белок миелоидной дифференцировки первичного генного ответа (Myeloid differentiation primary response protein 88);

NF-kB — ядерный фактор (Nuclear factor kB);

PGE2 — простагландин GE2;

PI3K — Фосфатидилинозит киназа (phosphoinositideQ3 kinase);

PLСQγ — фосфолипаза СQγ;

PRR — паттерн распознающие рецепторы;

RIP1 — взаимодействующий с рецептором белок 1 (ReceptorQinteracting protein 1);

TIRQ домен — Toll QIL1 рецепторный домен (toll Qinterleukin

1 receptor);

TLR — Toll Qlike рецептор (TollQlike receptor);

TNFα — фактор некроза опухоли α (Tumor necrosis factor alpha);

TRAF6 — ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли фактор Q6 (TNFQreceptorQassociated factor 6);

TREMQ1 — триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (Тriggering receptor expressed on myeloid cells Q1);

TRIF — TIRQ доменсодержащий адаптор, индуцирующий IFNQγ (TIR domainQcontaining adaptorQinducing IFNQγ);

МАРК — митоген активируемые протеинкиназы (MitogenQactivated protein kinase)

МНС II класса — главный комплекс гистосовместимости II класса (Major Histocompatibility Complex II);

ЦОГ — циклооксигеназа

Ведущее значение иммунологических нарушений заключено в системной воспалительной реакции (СВР) и обусловлено патофизиологическими изменениями в организме.

Факторы воздействия патогенного фактора индуцируются в организме за несколько минут или часов, и иммунная защита обеспечивается в первую очередь механизмами врождённого иммунитета. Сам по себе механизм представлен комплексной системой различных по строению и функционированию анатомо-физизиологических структур. В распознавание чужеродных структур (патогенов, ЛПС, пептидогликанов, липопептидов, флагеллинов и прочих элементов) особую и главенствующую роль играют PAMPs (патоген — ассоциированные молекулярные паттерны) через наследственно закодированные рецепторы PRRs (паттерн — распознающие рецепторы).

Среди PRRs центральное место занимают Toll — like рецепторы (TLR), которые управляют целым рядом эффекторных функций (хемотаксис, фагоцитоз, респираторный взрыв, дегрануляция нейтрофилов, синтез эффекторных и регуляторных молекул), а также активируют и регулируют адаптивный иммунный ответ (адаптивная/ приобретенная иммунная система), необходимый (-ая) для узнавания более сложных высокоорганизованных изменяющихся молекулярных структур (белков). В процессе формирования и реализации функций клеток врожденной иммунной системы (дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы и др.), происходит изменение их поверхностных структур, активация захвата АТ, и изменение эффекторных механизмов. И вследствие этого, происходит обеспечение контроля иммунного гомеостаза: полная реализация эффекторных реакций врождённой иммунной системы и индукция приобретённого иммунитета.

Среди PAMPs выделяют:

MAMPs (микробно — ассоциированные молекулярные паттерны), преимущественно — рецепторы флагеллина (липополисахариды, манноза, пептидогликаны, липопротеины). Установлена зависимость распознавания флагеллина от рецепторного гена FLS2. В результате взаимодействия флагеллина и продукта гена FLS2 — трансмембранная рецептподобная протеинкиназа, происходит активация каскада митогенактивируемых протеинкиназ и как итог — индукция комплекса защитных реакций в виде иммунного распознавания;

DAMPs (ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны) — молекулярные фрагменты, способные инициировать неинфекционный воспалительный ответ на неинфекционный возбудитель. При повреждении тканей генерируются следующие структуры DAMPs: S100 белок (участвует во внутриклеточной и внеклеточной регуляции: клеточный рост и дифференциация, транскрипция, прогрессия клеточного цикла, организация клеточных мембран и динамика цитоскелета, защита от оксидативного повреждения клетки, секреция, фософолирование). Его повышенная концентрация в крови может свидетельствовать о образовании и развитии в организме меланомы, активно продуцирующей S100 и массивная гибель нейронов и как последствие — высвобождение белка S100 в общий кровоток. Таким образом, ECLIA — электрохемилюминнсцентный анализ — позволяет диагностировать рак кожи и заболевания ЦНС (травмы ГМ, ОНМК, нейдегенерация, болезнь Крейтцфельда — Якоба и др.) Белки теплового шока (HSP): поддержание структуры стероидных рецепторов и факторов транскипции, принимает участие в сворачивании и разворачивании белков, тем самым, обеспечиваю клетке нечувствительность к нагреванию, а именно их транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию гена Hsp70, который является фактором канцрогенеза. Помимо этого, ингибирование HSP позволяет бороться против некоторых видов рака.

TLRs, о которых мы говорили раньше, способны идентифицировать и связываться с обеими видами паттернов. Сами по себе TLRs представлены как трансмембранные интегральные белки и между своими представителями имеют сходное строение. Структура молекулы представлена из нескольких содержательных компонент: поверхностная зона — N-концевая область аминокислотной последовательности из 19—25 участков, обогащённых лейцином (функция заключается в связывании лиганда). Далее — переходный участок, отвечающий за прикрепление рецептора к клеточной мембране, содержащий в себе преимущественно цистеин. Внутренняя дистальная часть рецептора представлена TIR доменом, имеющий сходное строение с семейством цитокинов IL-1.

В зависимости от локализации TLRs в клетке выделяют рецепторы, расположенные на цитоплозматической мембране и на мембранах внутриклеточных органелл — лизосом, эндосом, аппарат Гольджи; лигандами самих рецепторов являются поверхностные структуры микроорганизмов — липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан.

Ниже будут представлены все собранные сведения о TLR в виде проведенных исследований за 2016—2017 гг.