Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа

Юрий Захаров

В январе 2019 года в научном журнале «Nature» опубликовано научное исследование доказывающее, что «излечение диабета 1 типа возможно», при этом указаны механизмы, описанные автором этой книги в течение последних десяти лет. В новой серии Захарова Ю. А. в 4-х томах описаны способы перевода пациента в состояние «управляемого медового месяца», когда на фоне стойкой компенсации возможна отмена инсулинотерапии и сохранение ремиссии на момент написания книги свыше 8 лет.

Стратегии

иммунотерапии

после трансплантации

β-клеток

Использование мощной индукционной терапии с анти-CD3-mAb или TCDAb+TNF-α-i перспективно:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1600-6143.2011.03977.x

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708

Персонифицированная иммунотерапия СД 1-го типа у детей с мишенью IL6:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253293

Антигенотерапия GAD65. Экспериментально установлено, что введение GAD65-антигена Т-клеток в лимфатические узлы более эффективно. Были проведены инъекции GAD65-аутоантигенов непосредственно в паховый лимфатический узел, а не подкожно. Также была добавлена оральная терапия витамином D в качестве потенциального иммуномодулятора, хотя одно исследование показало, что функция β-клеток не была сохранена у пациентов, получавших только витамин D. В пробном открытом клиническом испытании участвовали шесть взрослых пациентов от 20 до 22 лет, имевших манифестацию диабета менее шести месяцев. Все пациенты были GAD65-антитело-положительные и имели уровни С-пептида выше 0,12 н/моль на литр (0,36 нг на мл). Они получили инъекцию 4 мкг GAD65 в паховые лимфатические железы под ультразвуковым контролем с последующими двумя внутриузловыми введениями с одномесячными интервалами. Каждый пациент также получил витамин D (кальциферол) в пероральный раствор (2000 ЕД в сутки) в течение четырех месяцев, начиная с первого месяца до первой инъекции. Тощаковое и максимальное стимулирование уровня С-пептида от исходного уровня до шестого месяца не снижалось у шести пациентов. Через 15 месяцев средний уровень С-пептида в сыворотке оставался стабильными у четырех пациентов с увеличением на 34% уровня С-пептида натощак. Гликозилированный уровень гемоглобина и доза инсулина уменьшились у каждого пациента:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc

1616343?bclid=IwAR3hmCzozU5KmCcqcGx6uPCOS7

Cul5K4MgxxqzAFQQ5w7HKhJ5aFaYajwAs

Репрограммирование Т-клеток для предупреждения аутоиммунной атаки при СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864264?

fbclid=IwAR3tdgnmiI07Ld35ld8DfRnttdaEIbQv5Igl

C53QeMDztVDFGJfvC6tJls0

Антигенспецифическая индукция регуляторных Т-клеток для терапии диабета 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16318986?

fbclid=IwAR1bpxc7NKbRWxU3J2NEEPMKJ1LQtfNOJ

jEgB6kxLCAAODFzbeWNQADec3A

Потеря продукции инсулина, которая характеризует прогрессирующий сахарный диабет 1-го типа, может быть ослаблена путем лечения не-FcR-связывающим анти-CD3-моноклональным антителом (mAb):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19203097?fbclid=IwAR3ESqZf33QPEySjmYvQYvBbotmp0wHIOk9_swvpuwFCsdFJLJ0VsuGEIhI

Предложена иммунотерапия сахарного диабета 1-го типа инъекциями проинсулина — предшественника в процессе биосинтеза инсулина. Этот полипептид, продуцируемый β-клетками, призван «натренировать» Т-клетки. Последние начинают распознавать β-клетки как безобидные и прекращают атаковать их.

Такое лечение прошли 27 пациентов с недавно (в течение 100 дней) диагностированным диабетом 1-го типа. Им вводили инъекции проинсулина каждые две или четыре недели в течение полугода. При этом еще восемь пациентов получали плацебо.

Через 12 месяцев после начала курса группе плацебо увеличили дозы инсулина в среднем на 50%, а вот группе, получавшей лечение, это не потребовалось. Никаких признаков ускоренного разрушения β-клеток у них не обнаружилось. Также не наблюдалось никаких побочных эффектов от лечения:

http://stm.sciencemag.org/content/9/402/

eaaf7779.full? fbclid=IwAR3UvlPLgVavUId61—

5QcPm7rxuQAzT4t7UqSB_6K7ZHXnDdk0N6r7zuTmw

Антигенспецифическая терапия T1D. Особое внимание уделяется антигенспецифической генерации клеток Foxp3+Treg и их потенциальному использованию для ограничения аутоиммунной реакции:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3700020/?fbclid=IwAR3Q5hzxt63SG6v5L6L-U6_olsoYI_y2bXdJwLh4CbPnqXEkMlcdSa0LQQ4

Иммунотерапия пептидами, по-видимому, модифицирует ответы Т-клеток и не влияет на остаточную функцию β-клеток:

http://stm.sciencemag.org/content/9/402/

eaaf7779.fullfbclid=IwAR1LOm7OUHbIyd-1NsKP2

Tnxpy9o1ZmZG5AS8TJn91T7hBR97tOizgPp1s4

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/?fbclid=IwAR2_Xr_78r1B02qzPhXFwV-udxLM-iYJZIHhsSl0G91DYPiOJIjcu72uLCo

Иммунотерапия проинсулиновым пептидом:

http://stm.sciencemag.org/content/9/402/eaaf7779.full

Комбинированная клеточная/иммунотерапия (bortezomib) диабета 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736230/?fbclid=IwAR3WhOQ3HdJecvn4ueFokDiE_tHeNxvls775Wu8lAICJWZ3vAousgfCtecM

Провоспалительные интерлейкины и СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253293

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5125295

Стратегии иммунотерапии СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860

878/?fbclid=IwAR3P05T1K0M-yor8TvgluRxCf_

fsnIu-BZ5tHcgl_fYIHCMh5x0tdcAFKOc

Превентивная иммунотерапия для детей с СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2752911/?fbclid=IwAR04LerTJ2wpRBDsNC_ShQY9ZmmyS3xgBgN1ZARdcsaQI8YGpfjEIiMCF78

Комбинированная иммунотерапия при СД 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC5774222/fbclid=IwAR1Sf8Rs1FlU7pXUqZzn2shSj

TeNR3eIxz6xalvL1QpOnUS3WrbhwTevxDI

Иммунотерапия при СД 1-го типа и интерлейкины: исследования крупномасштабного обнаружения и валидации демонстрируют значительные сокращения циркулирующих уровней IL8, IL-1Ra, MCP-1 и MIP-1β у пациентов с диабетом 1-го типа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26158606?

fbclid=IwAR3V632CAdfoXj1138A1OHz6NdhI

XovmphkIne4gn7Q17svtOoXgH2aPgx0

Моноклональные антитела: в последние годы были опубликованы обнадеживающие результаты нескольких клинических исследований с введением анти-CD3-моноклональных антител, нацеленных на Т-лимфоциты во время диагностики диабета 1-го типа. Результаты показали более устойчивую остаточную секрецию инсулина в течение следующих месяцев, связанных с сокращением потребности в инсулине. Интересных результатов также можно ожидать от использования mAb против CD20, нацеленного на В-лимфоциты. Наконец, при рассмотрении иммунодепрессантов после трансплантации β-клеток mAb, особенно блокирующие интерлейкин-2, уже используются в клинической практике, но ожидается, что новые испытания будут проводиться с использованием mAb, нацеливающих T — или B-лимфоциты. Таким образом, mAb могут быть эффективны в ближайшем будущем в профилактике (при раннем введении в естественное течение заболевания у пациентов с высоким риском) и в лечении диабета 1-го типа и, следовательно, помогут избежать или, по крайней мере, свести к минимуму ограничения интенсивной подкожной инсулинотерапии:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19642469?

fbclid=IwAR2WD6fqD2-3-12MVsET_LYvq4m3Lg2mublz

EwtMQ4v887StxDpIFxxy_Mo

Моноклональные антитела против CD3 (mAb) были разработаны как способ индуцирования иммунного подавления Т-клеток. Исследования показали, что анти-CD3-mAb могут влиять на иммунные реакции, индуцируя иммунную регуляцию. Один курс лечения может привести к сохранению производства инсулина у пациентов с диабетом 1-го типа со стажем свыше года. Устойчивое производство инсулина сопровождалось улучшением контроля глюкозы и уменьшением использования инсулина. Наши исследования механизма не-FcR-связывающего анти-CD3-mAb показывают, что mAb подает сигнал активации Т-клеткам, что приводит к непропорциональному продуцированию интерлейкина-10 (IL-10) относительно интерферона-γ (IFN-γ) in vitro по сравнению с FcR-связывающим анти-CD3-mAb и определяемыми уровнями IL-10, IL-5, но редко IFN-γ или IL-2 в сыворотке после лечения. Кроме того, препарат индуцирует популяцию клеток CD4+IL-10+CCR4 in vivo. Доклинические данные свидетельствуют о том, что анти-CD3-mAb индуцирует популяцию регуляторных Т-клеток, которые могут предотвратить или привести к изменению течения диабета 1-го типа. Индукция клеток с регуляторным фенотипом может объяснять способность анти-CD3-mAb индуцировать иммунную регуляцию:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14610290?fbclid=IwAR0IiMcuUN5TUfjU_Isq2ExOBoWgb6ckPE6gi-8ElCxlyEW5px7RqI_apHs

Иммунотерапия СД 1-го типа циклоспорином: исследования показали, что можно остановить разрушение β-клеток даже на поздней стадии сахарного диабета.

Циклоспорин А и иммунотерапия СД 1-го типа: помимо антигенспецифической терапии, особое внимание уделяется антигенспецифической генерации клеток Foxp3+Treg и их потенциальному использованию для ограничения аутоиммунитета:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23403703?

fbclid=IwAR2QMC4yuJO5nHDIaq56OLwhQAU31Fhu

7G0oLiaBFzuyqlFhKMbXTqRzncY

Стратегии иммунотерапии после трансплантации β-клеток: использование мощной индукционной терапии с анти-CD3-mAb или TCDAb+TNF-α-i перспективно:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1600-6143.2011.03977.x

Пептидная терапия СД 1-го типа: рассматриваемые иммунотерапевтические стратегии для диабета 1-го типа включают модификацию аутоиммунного ответа через антигенспецифические пути. Введение коротких пептидов, представляющих Т-клеточные эпитопы, предназначенные пациентам с заболеванием, представляет собой один подход. В этом исследовании оценивались безопасность и механические результаты при внутрикожном введении подкожного пептидного эпитопа человеческого лейкоцита DR4 (HLA-DR4), человеческого проинсулина (C19-A3). Это рандомизированное открытое исследование оценило два основных теоретических риска пептидной иммунотерапии, а именно индукцию аллергической гиперчувствительности и обострение провоспалительной аутоиммунной реакции с использованием клинической оценки и механических анализов in vitro. Пациенты с многолетним диабетом 1-го типа и генотипом HLA-DRB1*0401 получали 30 мкг (n=18) или 300 мкг (n=18) пептида в трех равных дозах в 0, 1 и 2 месяца или без вмешательства (n=12). Проинсулиновая пептидная иммунотерапия в применяемом режиме дозирования хорошо переносится и не подвержена риску системной гиперчувствительности и индукции/реактивации проинсулинспецифических, провоспалительных Т-клеток. Пептидспецифические Т-клетки, секретирующие иммун-супрессивные цитокины интерлейкина-10 (IL-10), наблюдались на третьем месяце у 4 из 18 пациентов в группе с низкой дозой (по сравнению с одной из 12 в контрольной группе, P = не значимо). Средний ответ IL-10 на пептид в группе с низкой дозой увеличивался между 0 и 3 месяцами (P=0,05 после стимуляции 5-мкМ-пептидом in vitro), а затем снижался до базовых уровней от 3 до 6 месяцев (P=0х01 при 10-мкМ-пептиде in vitro). Эти исследования прокладывают путь для будущих исследований у пациентов с новым началом, предназначенных для исследования того, оказывает ли проинсулин-пептидная иммунотерапия благоприятное воздействие на маркеры Т-клеточного аутоиммунитета и сохранение β-клеточной массы:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2249.2008.03814.x