Местные анестетики

В. В. Кржечковская

В учебном пособии рассмотрены основные вопросы действия местноанестезирующих средств: фармакокинетика, фармакодинамика, основные эффекты препаратов, показания к применению и нежелательные побочные эффекты. Дана краткая характеристика некоторых препаратов данной группы лекарственных средств.Для студентов и преподавателей высших и средних медицинских учебных заведений, научных сотрудников и врачей.

Глава 3.ФАРМАКОКИНЕТИКА МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ

Абсорбция (всасывание) местноанестезирующих средств из места введения зависит от многих факторов, среди которых основными являются:

— способ введения ЛС;

— место введения препарата;

— доза МА;

— физико-химические свойства препарата, в том числе способность связывания МА с белками тканей в месте введения;

— способность препарата оказывать сосудорасширяющее действие.

Как при аппликационном, так и инъекционном способах введения местных анестетиков большое влияние на всасывание соединений оказывает степень васкуляризации тканей. Например, при аппликации местного анестетика на слизистую трахеи (хорошая васкуляризация) происходит его быстрая абсорбция и значительное количество ЛС попадает в системный кровоток. При введении МА в сухожилие, где кровоснабжение сравнительно низкое, всасывание препарата осуществляется медленно. При регионарной анестезии возможная максимальная концентрация МА в плазме крови снижается в следующей последовательности, в зависимости от интенсивности кровообращения в окружающих тканях при проведении:

межреберной анестезии> корешковой анестезии>

> анестезии плечевого сплетения>

> анестезии седалищного нерва

Место введения препарата во многом определяет возможность использования определенных (высоких) доз ЛС. Например, при введении лидокаина в дозе 400 мг (без эпинефрина) для проведения блокады межреберных нервов его содержание в крови достигает 7 мкг/мл, тогда как при применении ЛС для блокады плечевого сплетения — 3,5 мкг/мл. В первом случае вероятность развития нежелательных побочных эффектов значительно выше, чем во втором.

Для большинства МА выявлена прямая зависимость между общей дозой и величиной максимальной концентрации в плазме крови независимо от пути введения. Например, при введении лидокаина эпидурально в поясничную область в дозах 200 и 600 мг содержание препарата в плазме крови составляет 1,5 и 4 мкг/мл, соответственно.

Степень связывания с белками тканей является особенностью каждого конкретного препарата. Чем выше аффинность препарата к белкам тканей, тем процесс всасывания более медленный, так как препарат только в свободной форме может диффундировать в кровяное русло. Большинство МА быстро связываются с белками тканей (особенно, нервной) в месте введения, но это взаимодействие не стойкое.

Прокаин гидрохлорид практически не связывается с белками плазмы крови. Большинство местных анестетиков, производных сложных амидов, связывается с кислым α₁-гликопротеидом плазмы крови.

Липофильность соединения — одно из главных физико-химических свойств, влияющих на скорость абсорбции ЛС из места введения. Вещества с высокой липофильностью быстрее проникают сквозь гистобарьеры, по сравнению с менее липодорастворимыми.

Большинство местных анестетиков вызывает расширение сосудов, что способствует их всасыванию, попаданию в системный кровоток и, соответственно, развитию резорбтивных эффектов. Для предотвращения вазодилатации в месте введения МА одновременно вводят лекарственные средства, вызывающие сужение сосудов. Наиболее часто для этих целей используют эпинефрин (адреналин) и фенилэфрин (мезатон). В результате снижения интенсивности местного кровотока:

— уменьшается абсорбция МА;

— повышается концентрация препарата в месте введения и, как следствие, большее количество молекул соединения вступает в контакт с рецептором;

— возможность использовать более высокие дозы МА;

— увеличивается длительность местноанестезирующего действия для МА короткого действия и средней продолжительности примерно на 50%;

— понижается концентрации анестетика в периферической крови (примерно в три раза);

— снижается количество нежелательных побочных и токсических эффектов.

Влияние сосудосуживающих препаратов на перечисленные эффекты выражены в большей степени при применении МА короткого действия (прокаина гидрохлорид) и средней продолжительности (лидокаин, мепивакаина), обладающих сравнительно меньшей липофильностью по сравнению с ЛС длительного действия (бупивакаин). При совместном применении МА длительного действия и вазоконстрикторов продолжительность анестезии практически не изменяется. Это, вероятно, связано с их высокой аффиностью к белкам тканей, при которой скорость кровотока практически не влияет на процесс абсорбции этих соединений.

Распределение. Распределение препаратов, относящихся к группе сложных эфиров, по органам и тканям мало изучено, так как их период полувыведения из плазмы крови составляет несколько минут.

Процесс распределения местных анестетиков — производных сложных амидов, можно разделить на две фазы:

• первая — начальная (быстрая) фаза,

• вторая — медленная фаза.

Во время начальной фазы распределения препараты накапливаются в обильно перфузируемых органах (мозг, печень, почки, сердце). Затем наступает медленная фаза перераспределения МА, которую в свою очередь можно разделить на две подфазы:

— поступление препаратов в ткани с низкой скоростью кровообращения — скелетные мышцы, жировую ткань и т.д.,

— процессы метаболизма и экскреции, которые начинают вносить определенный вклад в снижение концентрации препаратов в плазме крови.

Отмечено, что длительность медленной фазы у лидокаина и мепивакаина практически одинакова, а у прилокаина она значительно короче, что объясняется его быстрым метаболизмом. Период полувыведения этидокаина во время медленной фазы значительно меньше, чем бупивакаина, что определяется более медленной биотрансформацией последнего.

Самое большое количество МА в течение длительного срока сохраняется в скелетных мышцах, что связано с их относительно большой массой и низкой скоростью кровообращения. Отмечается, что в жировой ткани возможна кумуляция местных анестетиков.

Большое значение имеет способность МА проникать через плаценту. Считается, что основным механизмом прохождения МА через плацентарный барьер является пассивная диффузия. Скорость и степень диффузии значительно отличаются у различных препаратов. Показано, что чем выше степень связывание МА с белками плазмы крови, тем ниже их содержание в пупочной вене плода. Например, бупивакаин и этидокаин имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (95% и 94%, соответственно) и соотношение количества ЛС в пупочной крови к содержанию в крови матери низкое (в среднем 0,36 и 0,25, соответственно).

Метаболизм. Производные сложных эфиров в основном гидролизуются в плазме крови при участии бутирилхолинэстеразы, и в меньшей степени — тканевыми эстеразами, в том числе печеночными. Скорость гидролиза различных препаратов неодинакова и составляет:

• 4,7 мкмоль/мл, час. — у хлорпрокаина,

• 1,1 мкмоль/мл, час. — у прокаина гидрохлорида,

• 0,3 мкмоль/мл, час. — у тетракаина гидрохлорида.

Поэтому период их полувыведения из плазмы крови равен нескольким минутам. Например, этот показатель для прокаина гидрохлорида и хлорпрокаина составляет менее одной минуты.

Биотрансформация производных сложных амидов осуществляется микросомальными ферментами (система цитохрома Р-450 печени) печени, а также других органов, например, почек. Основными реакциями, при участии которых происходит метаболизм МА, являются деалкилирование и гидролиз амидной связи. Скорость гидролиза амидной связи у препаратов различна и увеличивается в следующей последовательности:

прилокаин> этидокаин> лидокаин> мепивакаин> бупивакаин

Скорость метаболизма является одним из важных факторов, определяющих длительность действия МА. Например, метаболизм лидокаина происходит достаточно быстро и длительность нарушения проведения нервного импульса составляет 60—120 минут. Самым медленно метаболизирующимся препаратом, из рассматриваемых нами, является бупивакаин, продолжительность блокады проведения импульса которого составляет 180—360 минут.

Период полувыведения лидокаина на фоне применения галотана (средство для наркоза) значительно увеличивается за счет:

— ингибирования системы цитохрома Р-450 печени последним,

— снижения печеночного кровотока.

Отмечается, что токсические эффекты при применении производных амидов развиваются чаще, чем при использовании производных сложных эфиров. Особенно это может быть выражено у пациентов с поражением печени. При введении лидокаина пациентам с тяжелыми поражениями печени период полувыведения препарата увеличивается более чем в три раза (в норме — 1,8 часа, при патологии — до 6 часов).

Выведение. Основное количество МА группы сложных амидов подвергается биотрансформации, а затем их метаболиты выводятся почками. Лишь незначительное количество (около 5%) ЛС эксретируется в неизмененном виде. Между почечным клиренсом препарата и его способностью связываться с белками, а также рН мочи отмечается обратно пропорциальная зависимость. Прилокаин взаимодействует с белками плазмы в меньшей степени, чем лидокаин и, соответственно, выводится почками быстрее. Снижение экскреции ЛС при уменьшении значения рН мочи свидетельствует, что в данном процессе ведущую роль играет процесс диффузии неионизированных форм МА. Лидокаин и тетракаина гидрохлорид, а также их метаболиты способны накапливаться в желчи и выводится в кишечник. Из кишечника соединения могут вновь всасываться, т.е. происходит гепатоэнтеральная циркуляция ЛС.