Гипотиреоз. Комплексный подход к лечению. Рекомендации практикующего врача-эндокринолога. Методическое пособие для врачей и пациентов.

Лира Зеферовна Гаптыкаева, 2020

Настоящие методические рекомендации – это не просто советы профильного врача, а результат сотрудничества врача-эндокринолога и пациента с гипотиреозом. Мой многолетний клинический опыт лечения гипотиреоза показывает, насколько сложно понять, с чего именно начать терапию, где найти достоверную информацию, на что ориентироваться в процессе подбора терапии. Путем изучения альтернативных методик, основываясь на исследования и практику зарубежных авторов я разработала собственную авторскую методику диагностики и лечения гипотиреоза. Ваша Доктор Лира.

III. Методы диагностики заболеваний щитовидной железы

Клиническая диагностика

1. Анализ жалоб.

Жалобы пациентов с заболеваниями ЩЖ можно разделить на 2 основные группы.

Первая связана с увеличением железы и сдавлением окружающих органов. Увеличение железы приводит к появлению жалоб на наличие опухолевидного образования на шее, чувство инородного тела при глотании, «неловкость» в области шеи при движениях, застегивании воротника, осиплость голоса, сухой кашель.

Вторая обусловлена нарушением функции ЩЖ (гипо — или гипертиреоз). Данная группа жалоб включает различные «маски» дисфункции щитовидной железы, которые важно научиться вовремя распознавать и не игнорировать!

2. Объективное обследование.

Осмотр позволяет установить наличие зоба, характер его поражения (диффузный или узловой) и его локализацию, консистенцию, подвижность при глотании. Обязательно проводится пальпация регионарных лимфатических узлов (все группы лимфоузлов шеи, под — и надключичные лимфоузлы).

При загрудинном зобе часто видно набухание вен шеи и передней поверхности грудной клетки, одутловатость лица и шеи.

Размеры ЩЖ оценивают согласно современной классификации зоба, рекомендованной ВОЗ в 2001 г., где:

— зоба нет;

— объем каждой доли не превышает объем дистальной фаланги большого пальца обследуемого;

— I степень — зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи (сюда относятся узловые образования, не приводящие к увеличению объема железы);

— II степень — зоб виден при нормальном положении шеи.

При зобе больших размеров осиплости голоса показана ларингоскопия, позволяющая выявить паралич голосовых связок, обусловленный вовлечением в патологический процесс возвратных гортанных нервов.

3. Лабораторная диагностика.

Для оценки тиреоидного статуса и степени нарушения секреции определяют концентрации Т3, Т4, ТТГ, ТРГ и кальцитонина в сыворотке крови методами иммуноферментного и радиоиммунного анализа. В диагностике аутоиммунных заболеваний ЩЖ применяют определение уровня антител к различным компонентам тканей железы: антител к ТГ, ТПО и рецепторам ТТГ.

Тиреотропный гормон (ТТГ). ТТГ синтезируется клетками аденогипофиза-тиротрофами, на их долю приходится 3–5% его клеточного состава.

Функция щитовидной железы находится под контролем передней доли гипофиза, тиреотропного гормона, по его уровню можно судить о функциональном состоянии щитовидной железы за последние 2–4 месяца. Пик высвобождения ТТГ приходится на часы перед началом сна, но повышение его в сыворотке крови отмечается в послеполуденное время. Помимо циркадного выброса ТТГ существует пульсирующая секреция ТТГ с интервалом от 2 до 6 часов, увеличение частоты и амплитуды импульсов отмечено в ночное время.

Нарушение секреции ТТГ наблюдается при длительном голодании, тиреотоксикозе, гипотиреозе центрального генеза и на фоне заместительной терапии тироксином.

Референтный интервал лабораторного уровня ТТГ в сыворотке крови зависит от метода исследования и в среднем составляет 0,5–4,0 мкЕД/мл, при этом оптимальный уровень ТТГ должен быть ниже 1,5 мкЕД/мл.

Повышение уровня ТТГ выше 10,0 мкМЕД/мл свидетельствует о наличии манифестного гипотиреоза.

Снижение менее 0,5–0,1 мкМЕ/мл указывает на гиперфункцию щитовидной железы.

По уровню периферических гормонов Т4св., Т3св. можно судить в целом о функциональном состоянии щитовидной железы на момент исследования.

На повышение уровня ТТГ влияют следующие факторы:

— Дефицит йода (требуется восполнение дефицита);

— Первичный манифестный гипотиреоз (необходима коррекция лекарственными препаратами);

— Прием препаратов, которые могут влиять на функцию щитовидной железы и нарушать всасывание препаратов (тиреостатики, психотропные средства, оральные контрацептивы, ингибиторы протоновой помпы, препараты лития, железа сульфат, алюминия гидрохлорид, препараты сои, амиодарон, тамоксифен, глюкокорстикостероиды). Необходимо учитывать сопутствующую терапию, если нет возможности отменить препарат, назначается заместительная терапия;

— Недостаточная заместительная дозировка левотироксина/ трийодтиронина для коррекции гипотиреоза (необходима коррекция лечения);

— Нарушение режима приема препаратов для коррекции гипотиреоза: нерегулярный прием, прием непосредственно перед едой либо после приема пищи (необходимо скорректировать прием препаратов с контролем уровня ТТГ через 6–8 недель);

— Не рекомендуется делить препараты левотироксина на 2–3 части, это значительно снижает биодоступность лекарственного средства, лучше чередовать прием, например, принимать 50/75 мкг через день.

— Некачественный препарат для коррекции гипотиреоза (необходимо поменять препарат на новый и с последующим контролем уровня ТТГ через 6–8 недель);

— Погрешность/ошибка лаборатории (повторное исследование, возможно, в другой лаборатории). Из личного опыта: проведение исследований в 2-х разных лабораториях у пациентки с разницей 2 дня и результатами ТТГ 1,8 и 3,45 мкМЕ/мл при наличии явной симптоматики гипотиреоза;

— Нарушение оттока желчи, сладж-синдром (необходимо наладить отток желчи);

— Нарушение всасывания в кишечнике (провести дообследование);

— Стресс (острое заболевание, обострение хронического заболевания, физический, эмоциональный стресс, перелет и тд.).

Причины значительного понижения уровня ТТГ:

На фоне приема левотироксина важно следить за уровнем ТТГ, снижение до 0,5 мкМЕ/мл и ниже — сигнал тревоги. Подобное состояние может быть следствием передозировки синтетическим тироксином, медикаментозного тиреотоксикоза и требует незамедлительной коррекции дозы левотироксина, иногда отмены препарата.

Передозировка тироксином проявляется симптомами тиреотоксикоза — тахикардией, аритмией, кардиалгией, беспокойством, тремором, нарушениями сна, повышенной потливостью, снижением/повышением аппетита, снижением массы тела, диареей.

В зависимости от выраженности симптомов может потребоваться снижение суточной дозы препарата на 30–50%, возможно, перерыв в лечении на 4–6 недель, с последующим контролем уровня ТТГ, Т4св., Т3св.в динамике. Для коррекции симптомов ятрогенного тиреотоксикоза потребуется назначение препаратов магния, в некоторых случаях β-блокаторов.

При возобновлении приема левотироксина начальная доза не должна превышать 25–50 мкг/сутки. Следует помнить, что возрастом потребность в тиреоидных гормонах уменьшается, в связи с чем у пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца, начальная доза тироксина обычно составляет 12,5–25 мкг/сутки, с постепенной титрацией дозы левотироксина каждые 2–3 месяца.

Общий тироксин (Т4): концентрация в сыворотке крови у здоровых людей составляет 64–150 нмоль/л. Известно, что более 99,6% циркулирующего в крови тироксина находится в связанном с белками состоянии.

Уровень свободного тироксина (Т4св.) в сыворотке крови у практически здоровых людей составляет 10–26 пмоль/л. Для оценки функционального состояния щитовидной железы широко используется определение уровня свободного тироксина.

Общий трийодтиронин (Т3): его концентрация в 50 раз ниже уровня тироксина и составляет 1,2–2,8 нмоль/л.

По данным некоторых авторов, у мужчин концентрация общего Т3 в сыворотке крови на 5–10% выше, чем у женщин. Определение общего Т3 имеет диагностическое значение при дифференциальной диагностике различных форм тиреотоксикоза.

Было показано, что при диффузном токсическом и узловом токсическом зобе отмечается преимущественное высвобождение Т3, в связи с чем соотношение Т3:Т4 повышается (в норме меньше 20, при указанных формах тиреотоксикоза — выше 20).

Уровень свободного трийодтиронина (Т3св.) составляет 3,4–8,0 пмоль/л. По мнению многих авторов определение свободного Т3 имеет меньшее диагностическое значение, чем Т3 общий, который отражает количество трийодтиронина в организме. Как показывает моя практика, определение именно свободного Т3 позволяет адекватно оценивать функцию щитовидной железы и проводить коррекцию заместительной терапии.

Т3 свободный может быть в абсолютной норме лабораторно, но при этом не работать эффективно со своими рецепторами. В этом случае Т4 конвертируется не в «настоящий» активный гормон Т3, а в обратный rТ3, который не может активно доставлять энергию и кислород к клеткам органов и тканей.

Лекарственные препараты, влияющие на конверсию Т4 в Т3 в тканях, необходимо учитывать при назначении данных препаратов пациентам с нарушениями функции щитовидной железы, а также учитывать при интерпретации результатов анализов:

1. Антибиотики и противогрибковые препараты (сульфаниламиды, рифампицин, кетоконазол и тд.);

2. Противодиабетические препараты;

3. Мочегонные средства (лазикс, фуросемид и тд.);

4. Стимуляторы (амфетамины);

5. Препараты, понижающие уровень холестерина;

6. Антиаритмические препараты (Кордарон, Анаприлин, Пропранолол);

7. Оральные контрацептивы, анаболические стероиды, гормон роста);

8. Обезболивающие (наркотические, ненаркотические средства);

9. Антациды (гидроксид алюминия);

10. Психотропные препараты (препараты лития).

Обратный, реверсивный трийодтиронин (об. Т3, rТ3) — гормонально-инертное вещество, образующееся как продукт конверсии и деградации тироксина. В крови у практически здоровых людей его уровень составляет 0,39–1,16 нмоль/л. Определение rТ3 помогает в диагностике тиреотоксикоза и гипотиреоза, в патогенезе которых основное место принадлежит нарушению конверсии Т4 в Т3.

Однако некоторые зарубежные исследователи признают, что rT3 все же способен оказывать довольно неприятные эффекты. Например: блокировать ядерные рецепторы клеток гипоталамуса, отвечающих за производство гормона ТРГ, стимулирующего выработку клетками гипофиза ТТГ. Клетки гипоталамуса реагируют на количество поступающих из крови Т4 и Т3 и регулируют выработку тиролиберина по типу «обратной связи» или «торможения». При этом в клетках гипоталамуса с помощью клеточных дейодиназ Т4 преобразуется в Т3, и только этот внутриклеточный Т3 (или поступивший извне свободный Т3) «опознается» ядерным рецептором. Много Т3 в крови (в клетке) — выработка тиролиберина снижается. Мало — повышается. Гормон, поступая в аденогипофиз, регулирует производство ТТГ как стимулятор. Мало поступает ТРГ в аденогипофиз — снижается выработка ТТГ. Много ТРГ — повышается выработка ТТГ. При большом количестве дейодиназы III типа в клетках гипоталамуса и достаточном поступлении Т4 происходит следующее. Внутриклеточная дейодиназа III перерабатывает Т4 в rT3, а Т3 в Т2. Таким образом снижается внутриклеточное содержание Т3 и повышается содержание rT3.

Реверсивный Т3 обладает гораздо большим свойством связываться с ядерными рецепторами, чем Т3, и блокирует ядерные рецепторы клетки, не давая возможности опознавать Т3.

Блокада и снижение внутриклеточного содержания Т3 приводит к повышенному производству тиролиберина и аденогипофиз дает «всплеск» ТТГ даже при повышенном содержании в крови Т4 и свободного Т3. Переизбыток тироксина усиливает образование rT3.

Получается «замкнутый круг». И это сопровождается ростом показателя ТТГ и снижением показателя FT4, уходящего на выработку rT3. В данном случае будет информативным анализ крови на содержание общего Т4 (Тotal Т4), который показал бы повышенное содержание T4 в крови. При этом «зашкаливающий» показатель ТТГ указывает на необходимость дополнительной дозы синтетического тироксина, что дает временное снижение ТТГ до нормы либо состояния медикаментозного тиреотоксикоза, а это — опять «замкнутый круг». При повышении уровня rТ3 нет смысла повышать дозу левотироксина, необходимо решать вопрос о назначении комбинированной терапии с трийодтиронином либо с натуральными компонентами щитовидной железы. При назначении комбитерапии исходная доза левотироксина пробно снижается на 15–25%.

Тиреоглобулин (ТГ) — его содержание у практически здоровых людей в сыворотке крови составляет 55–60 нг/мл.

Уровень тиреоглобулина повышается при подостром и аутоиммунном тиреоидите, многоузловом токсическом и эндемическом зобе, раке щитовидной железы и его метастазах.

Для медуллярного рака щитовидной железы характерно нормальное и даже сниженное содержание тиреоглобулина.

Мониторинг тиреоглобулина имеет диагностическое значение у больных, перенесших тиреоидэктомию по поводу папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы. При тотальной тиреоидэктомии содержание тиреоглобулина в сыворотке крови резко снижено и составляет менее 5,0 мкг/л (менее 5,0 нг/мл).

Повышение уровня ТГ до уровня выше 10,0 мкг/л (10 нг/мл) указывает на рецидив или метастазы рака щитовидной железы.

Тироксинсвязывающие белки крови (ТСГ). Содержание в сыворотке крови здоровых людей составляет 1,2–2,2 мг/100 мл. Определение ТСГ используют как дополнение в диагностике нарушений функции щитовидной железы. Их концентрация меняется при беременности, приеме эстрогенов, андрогенов и других гормонов. Если содержание эндогенного тироксина недостаточно (гипотиреоз), то добавленный к сыворотке крови меченый тироксин будет в большом количестве связываться с белками и, наоборот, при тиреотоксикозе поглощение экзогенного йодированного тироксина будет снижено.

Снижение ТСГ, вызванное повышенной конверсией Т4 в Т3, когда уровень Т3 на верхней границе референтного интервала либо выше него, с одной стороны, казалось бы, «хорошо», но в действительности — слишком много активного Т3 способствует формированию резистентности рецепторов, как, например, при инсулинорезистентности, и развивается клиника гипотиреоза.

4. Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ) является одним из ведущих методов диагностики заболеваний щитовидной железы. Метод позволяет с большой точностью определить размеры, расположение, рассчитать объем, характер и степень поражения щитовидной железы. В норме объем ЩЖ у женщин не превышает 18 мл, у мужчин — 25 мл.

После определения положения и объема ЩЖ оценивают ее контуры и эхогенность, которая может быть пониженной или повышенной, однородной или неоднородной.

При обнаружении объемных образований оценивают их размеры, контуры, эхогенность и эхоструктуру каждого, а также особенности кровоснабжения самой железы и образований.

Также оценивается состояние регионарных лимфатических узлов и взаимосвязи выявленных новообразований в ЩЖ с окружающими структурами.

Средняя эхогенная плотность ткани здоровой ЩЖ приблизительно равна 15,5 Ед и аналогична эхогенной плотности ткани двуглавой мышцы плеча.

Ультразвуковые признаки неизмененной ЩЖ:

— типичное расположение;

— четкие ровные контуры;

— нормальные размеры;

— средняя эхогенность;

— однородность эхо-структуры.

В настоящее время нет четких УЗ-критериев, позволяющих дифференцировать доброкачественные или злокачественные поражения, но при помощи УЗИ можно достаточно эффективно и безопасно проводить поиск изменений тиреоидной ткани, выявлять непальпируемые образования и проводить управляемую биопсию ЩЖ.

Сцинтиграфия (сканирование) ЩЖ позволяет одновременно оценить топографо-анатомические характеристики ЩЖ, наличие аберрантных тканей и функциональную активность ткани железы. Однако, поскольку сканирование не позволяет дифференцировать доброкачественные и злокачественные узлы, в настоящее время показания к его использованию значительно сужены. Для сцинтиграфии используют 123I, 131I или 99mTc.

Показания к сцинтиграфии:

— подозрение на функциональную автономию ЩЖ и ее дифференцирование с диффузным токсическим зобом;

— подозрение на эктопию или дистопию ЩЖ;

— контроль адекватности выполненной операции;

— динамическое наблюдение за пациентами после операций по поводу рака ЩЖ, выявление метастазов.

Рентгенография шеи и средостения с контрастированием пищевода позволяет оценить степень распространения зоба за грудину, выявить отклонение и/или сдавление пищевода и трахеи, оценить степень и распространенность изменений, обнаружить рентгеноконтрастные кальцификаты.

КТ и МРТ шеи и средостения обладают большой разрешающей способностью, позволяют оценить тип патологического процесса в ЩЖ и выявить признаки инвазии в окружающие структуры. Однако, в силу высокой стоимости, а также наличия более простых и высокоинформативных методов исследования, широкого распространения не получили.

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАПБ) под УЗ-контролем широко используется для морфологической предоперационной диагностики. ТАПБ заключается в выполнении пункции узлового образования под УЗ-контролем и аспирации его содержимого. Материал после получения сразу переносится на предметные стекла, фиксируется и окрашивается.

Показанием для проведения ТАПБ является узловое или многоузловое поражение ткани ЩЖ. Рутинное использование ТАПБ существенно изменило подходы к лечению узлового зоба и снизило его стоимость благодаря уменьшению количества ненужных операций.

Ряд дополнительных исследований полученного материала (иммуноцитохимический анализ, полимеразная цепная реакция) позволяют выявлять редкие опухоли ЩЖ, дифференцировать лимфомы и хронический аутоиммунный тиреоидит, а также уточнять диагноз при неопределенных цитологических заключениях. ТАПБ позволяет не только получать материал для цитологической диагностики, но и проводить лечебные манипуляции, такие как аспирация содержимого кист, их склерозирование.

Интраоперационная морфологическая диагностика включает срочное цитологическое и гистологическое исследование препаратов удаленной ЩЖ. Методы широко используются в специализированных хирургических стационарах для дифференциальной диагностики высоко дифференцированных форм рака ЩЖ и доброкачественных опухолей, что определяет объем оперативного вмешательства.

Плановое гистологическое исследование — завершающий этап морфологической диагностики, имеющий более высокую чувствительность и специфичность по сравнению со срочными исследованиями. Точность метода значительно повышается при использовании иммуногистохимических методик с наборами антител к различным онкомаркёрам.

Синдром гипотиреоза. Гипотиреоз — клинический синдром, обусловленный гипофункцией щитовидной железы, характеризуется сниженным содержанием тиреоидных гормонов в сыворотке крови.