Местные анестетики

В. В. Кржечковская

В учебном пособии рассмотрены основные вопросы действия местноанестезирующих средств: фармакокинетика, фармакодинамика, основные эффекты препаратов, показания к применению и нежелательные побочные эффекты. Дана краткая характеристика некоторых препаратов данной группы лекарственных средств.Для студентов и преподавателей высших и средних медицинских учебных заведений, научных сотрудников и врачей.

Глава 6. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Выраженность действия местноанестезирующих средств определяется:

— физико-химическими свойствами МА;

— связыванием с белками тканей;

— концентрацией МА в месте действия;

— наличием вазоконстрикторов;

— местом введения МА;

— константой диссоциации МА;

— кислотностью (рН) среды;

— состоянием (активностью) ионных (натриевых) каналов;

— содержанием ионов кальция в экстрацеллюлярной среде;

— количеством ионов калия во внеклеточной жидкости;

— беременность.

Большее влияние на скорость развития (латентный период) местноанестезирующего эффекта оказывает величина и липофильность молекулы МА. Чем меньше размер молекулы и большее ее липофильность, тем эффект развивается быстрее. Липофильное вещество легче проникает через мембрану нервного волокна. Лидокаин, прокаин гидрохлорид и мепивакаин сравнительно менее липофильны, чем тетракаин гидрохлорид, этидокаин и бупивакаин. Выраженность действия (глубина и длительность анестезии) у трех последних препаратов значительно выше. Следует отметить, что этот эффект наиболее выражен в опытах in vitro, тогда как в условиях in vivo корреляция между липофильностью и выраженностью действия незначительна. Например, в опытах на изолированном нерве действие лидокаина почти в два раза больше, чем прилокаина и мепивакаина, а этидокаина, чем бупивакаина. При исследовании в условиях целого организма выраженность анестезирующего эффекта лидокаина, прилокаина и мепивакаина практически одинаково, так же как этидокаина и бупивакаина.

Высокая степень связывания МА с белками тканей приводит к увеличению продолжительности действия и снижает всасывание препаратов в кровь. Наиболее изучено взаимодействие местных анестетиков с белками плазмы крови. Предполагается, что степень связывания МА с белками плазмы крови аналогична процессам, происходящим в мембране клеток. Степень связывания с белками плазмы крови наиболее высокая у бупивакаина и этидокаина (94%, 93%), а у прокаина гидрохлорида — около 55%. Длительность блокады плечевого сплетения при использовании бупивакаина продолжается около 10 часов, а при применении прокаина гидрохлорида — в течение 30—60 минут. Этот пример демонстрирует наличие прямой зависимости между степенью связывания препарата с белками и длительностью анестезии.

Выраженность местноанестезирующего эффекта МА прямо пропоциональна концентрации (дозе) соединения в месте действия. Чем выше содержание в ткани препарата, тем скорость развития и величина потенциала действия меньше (рисунок 2), то есть эффект будет быстрее начинаться, будут более выражены его глубина и продолжительность. Например, при повышении концентрации бупивакаина с 0,125% до 0,5% раствора (объемы равны, доза от 100 до 150 мг) при эпидуральном введении анестезия развивается значительно быстрее и более выражена.

Рис. 2. Влияние концентрации местного анестетика на развитие потенциала действия в нервном волокне

(Примечание:

А — развитие потенциала действия в норме; Б,В,Г — концентрация местного анестетика возрастает в последовательности Б <В <Г.

Ось абсцисс — потенциал внутренней поверхности мембраны.)

Снижение абсорбции МА в системный кровоток при совместном применении с сосудосуживающими средствами (эпинефрин, фенилэфрин и т.д.) приводит к увеличению времени, в течение которого МА находятся в месте введения. Однако влияние вазоконстрикторов на выраженность анестезии зависит от ряда причин:

— применяемого препарата;

— вида анестезии;

— места введения.

Так совместное введение МА и эпинефрина приводит к увеличению длительности местной анестезии при:

— проведении инфильтрационной анестезии;

— блокаде периферических нервных стволов;

— эпидуральной блокаде с использованием прокаина гидрохлорида, мепикаина и лидокаина;

— эпидуральной блокаде при родах с использованием 0,125% и 0,25% раствора бупивакаина;

— субарахноидальной блокаде при применении тетракаина гидрохлорида.

В то же время применение эпинефрина вместе с МА не изменяет длительности местной анестезии при:

— эпидуральной блокаде при родах с использованием 0,5% и 0,75% раствора бупивакаина;

— эпидуральной блокаде при применении этидокаина и прилокаина.

В зависимости от способа и места введения МА начало и продолжительность действия значительно варьируют. При субарахноидальном и подкожном введении эффект развивается наиболее быстро, но он непродолжительный. Самое медленное развитие анестезии и большая продолжительность отмечаются при проведении блокады плечевого сплетения. Это наглядно видно при применении бупивакаина:

Различия сроков наступления и продолжительности анестезии определяется анатомическими особенностями данной области и во многом зависят от васкуляризации ткани.

Важным параметром, влияющим на выраженность эффектов местных анестетиков, является константа диссоциации (рК_а) соединения. В том случае, если данный показатель является низким (7,6—7,8), то количество неионизированных молекул ЛС будет высоким при физиологических значениях рН. Следовательно, значительное их число проникнет внутрь клетки и будет способно взаимодействовать с местом связывания на рецепторе, расположенным ближе к внутренней поверхности мембраны. Действие таких препаратов развивается быстро и достаточно хорошо выражено, но сравнительно непродолжительно. Показано, что время наступления обезболивания находится в прямой зависимости от количества препарата в неионизированной форме (таблица 2). То есть процентное содержание МА в неионизированной форме при его введении в ткани с рН 7,4 обратно пропорционально рК_а соединения. Например, константа диссоциации мепивакаина, лидокаина и этидокаина составляет 7,7. При введении препаратов в ткани с рН 7,4 около 65% общего количества их молекул переходит в ионизированную форму, а 35% — остаются неионизированными. Тетракаин гидрохлорид имеет рК_а 8,6. Поэтому в тканях с рН 7,4 только 5% молекул этого препарата остается в неионизированном виде, а 95% — переходит в катионную форму. Величина рК_а бупивакаина равна 8,1, и в тканях с нормальным рН только около 15% молекул присутствуют в неионизированной форме, а 85% — в виде катиона. Следовательно, при введении лидокаина, мепивакаина и этидокаина эффект будет развиваться быстро, а действие прокаина гидрохлорида и тетракаина гидрохлорида наступает медленно. Бупивакаин занимает промежуточное положение между этими группами препаратов как по величине константы диссоциации, так и по наступлению анестезии.

Таблица 2. Взаимосвязь между константой диссоциации местноанестезирующих средств и продолжительностью интервала времени, необходимого для развития нарушения проведения нервного импульса в изолированном нерве

Изменение кислотности тканей оказывает значительное влияние на длительность латентного периода и выраженность действия МА. Низкое рН тканей (например, в очаге воспаление рН сдвинуто в кислую сторону и равно 5,0—6,0) вызывает увеличение диссоциации молекул местных анестетиков (уменьшение поступления в клетку), что сопровождается замедлением развития анестезирующего эффекта и его ослаблением. Сдвиг кислотности в щелочную сторону оказывает противоположное действие — более быстрое развитие блокады проведения нервного импульса и усиление выраженности (глубины и продолжительности) анестезии. Введение МА на фоне насыщенного раствора двуокиси углерода или натрия бикарбоната приводит к развитию внутриклеточного алколоза, что создает благоприятные условия для диссоциации молекул МА внутри клетки. Катионные формы МА, с одной стороны, взаимодействуют с рецептором, расположенным в натриевом канале, вызывая нарушение его функциональной активности, а, с другой, не диффундируют из клетки, что поддерживает высокое содержание препарата в ней. Повышение рН среды оказывает действие при применении различных препаратов (лидокаина, бупивакаина) и проведении различных видов анестезии (блокада плечевого сплетения, эпидуральная анестезия).

Ионные каналы, расположенные на наружной клеточной мембране, могут находиться в трех состояниях:

• состояние покоя — основное состояние, при котором внутренняя поверхность мембраны заряжена отрицательно;

• активное состояние — ионные каналы открыты и по ним в данный момент происходит ток ионов;

• инактивированное состояние — развивается после прекращения тока ионов и продолжается до полного восстановления отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны клетки.

Аффинность МА к специфическим рецепторам высокая в том случае, если канал находится в активном или инактивированном состоянии. Способность местных анестетиков взаимодействовать с рецепторами ионных каналов, находящихся в состоянии покоя, резко снижается. Состояние ионного канала особенно важно для связывания ионизированной формы ([МАН⁺]) местного анестетика с рецептором.

Большое влияние на эффективность местных анестетиков оказывает ионный состав внеклеточной жидкости, в частности изменение содержания ионов кальция (Са²⁺) и калия (К⁺).

Повышение концентрации ионов кальция приводит к снижению (блокаде) анестезирующего действия МА. Это вероятно связано с двумя причинами:

1. в присутствии ионов кальция увеличивается положительный заряд наружной поверхности мембраны (потенциал повышается), что способствует развитию состояния покоя ионных каналов;

2. местные анестетики и ионы кальция взаимодействуют с одними рецепторами, расположенными внутри натриевого канала, а избыток последних затрудняет присоединение МА к месту связывания.

Таким образом, ионы кальция являются антагонистами местноанестезирующих средств.

Увеличение количества ионов калия в экстрацеллюлярной жидкости способствует деполяризации мембраны, что повышает активность натриевых каналов. Повышение содержания ионов калия способствует развитию деполяризации мембраны и инактивации Na⁺-каналов. Это приводит к увеличению аффинности рецепторов к МА и развитию более выраженного местноанестезирующего эффекта. Следовательно, ионы калия проявляют свойства агонистов местных анестетиков. Однако не отмечается изменения сократимости миокарда и dV/dt_max при высоком и низком содержании ионов калия в присутствии больших концентраций бупивакаина и ропивакаина.

Известно, что местная анестезия у беременных женщин развивается быстрее и при использовании более низких доз, чем у небеременных. Отмечается две основные причины этого явления:

— анатомические изменения — расширение вен эпидурального пространства приводит к снижению объема эпидурального и субарахноидального пространства, что приводит к более быстрому продольному распространению препаратов;

— гормональные изменения повышают чувствительность нервных волокон к действию МА, начиная с первых месяцев беременности.

В связи с этим при проведении анестезии при наличии беременности дозу МА необходимо уменьшать.