Алгоритм терапии атопического дерматита у детей

Юрий Соломонович Смолкин

Книга составлена на основании раздела документа Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России, посвященного лечению и профилактике атопического дерматита.Работа содержит больше практических положений, чем оригинальный документ, но сохранен и расширен библиографический список источников рекомендаций. Книга предназначена для практических врачей всех специальностей и студентов медицинских высших учебных заведений.

Наружные противовоспалительные средства

Ключевые положения

• Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, длительность которой должна определяться активностью воспаления кожи.

• Отказ от активного противовоспалительного лечения исключает наступление стойкой ремиссии заболевания.

• Эффективность и безопасность применения наружных глюкокортикостероидов при атопическом дерматите доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями.

• Ингибиторы кальциневрина показаны при обострениях и для поддержания ремиссии, начиная с раннего возраста.

• Современные стратегии применения наружной противовоспалительной терапии включают в себя использование активной терапии в период обострения и длительного проактивного лечения для поддержания ремиссии.

• Частота использования и лекарственная форма лекарственных средств должны назначаться с учетом фазы заболевания и состояния кожи.

В патогенетическом механизме атопического дерматита основное место занимает хроническое воспаление кожи, которое может поддерживаться множеством факторов как аллергенного и неаллергенного свойства. Несмотря на разнообразную этиологию и клинические симптомы, гистологическая картина воспаления кожи при атопическом дерматите практически не отличается. Всем больным атопическим дерматитом необходима противовоспалительная наружная терапия, характер которой должен определяться активностью воспаления кожи и его симптомами, но не причинами, вызывающими это воспаление. Существует разница в цитокиновом профиле различных клинических вариантов атопического дерматита, но основные клетки восприимчивы к стероидам, что позволяет назначать их уже на начальных этапах терапии независимо от пускового фактора воспаления.

Поскольку в патогенезе подавляющего большинства экзем лежит сочетание клеточного типа воспаления и барьерных нарушений эпидермиса, основным терапевтическим пособием при дерматитах является назначение топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина. В отношении атопического дерматита метаанализы показали эффективность локального нанесения стероидов для контроля симптомов и снижения зуда. Изолированное использование эмолентов и попытки активного нанесения косметики при обострениях не способно адекватно контролировать дерматит особенно у пациентов со среднетяжелым течением [9].

Применение топических стероидов показано при всех вариантах дерматита, однако при часто рецидивирующих формах заболевания в практике можно столкнуться с локальными нежелательными изменениями — атрофией кожи, образованием стрий, гипертрихозом, акне-подобными высыпаниями и гипопигментацией. Несмотря на высокую безопасность наружных кортикостероидных препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте, при распространенных процессах и необходимости длительного назначения всегда существует риск повышенного всасывания через поврежденные поверхности кожи.

Использование пимекролимуса и такролимуса может быть альтернативой для стероидов. Ингибиторы кальциневрина показывают преимущество перед плацебо в лечении экземы и могут быть рекомендованы при легком и среднетяжелом течении заболевания без присоединения вторичной инфекции и трещин кожи [10].

Особенно тяжелые случаи дерматита, упорные к стероидам или зависимые от них, подлежат лечению с помощью биологической терапии. Быстрое облегчение состояния обеспечивает пациенту блокировка основных цитокинов и патологических рецепторов воспаления атопического дерматита с помощью назначения моноклональных антител к рецепторам IL4, TSLP и янус — киназ [11].

В настоящее время возможности наружной противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей значительно расширились, так что появление новых стероидов не ожидается, что связано с достижением баланса между эффективностью и безопасностью. Дополнительное увеличение активности кортикостероидов при атопическом дерматите обычно не требуется, и более того приводит к нарастанию нежелательных явлений [12]. Фторированные кортикостероиды при длительном применении обладают выраженным отрицательным воздействием на сосуды кожи и приводят к её атрофии. Нельзя не учитывать возможность всасывания стероидных препаратов при систематическом их использовании на обширных участках кожи, особенно у младенцев.

Тем не менее эффективность применения глюкокортикостероидов наружного применения при атопическом дерматите доказана практикой и контролируемыми исследованиями. Наиболее безопасный препарат, разрешенный у детей с 4 мес., — метилпреднизолона ацепонат [13]. Другие кортикостероиды, используемые в педиатрии, могут применяться с более старшего возраста: гидрокортизона бутират (6 мес.), алклометазона дипропионат (с 6 мес.), бетаметазона дипропионат (12 мес.) мометазона фуроат (24 мес.).

Определенный этап в терапии дерматита начался с появления в 2003 году в педиатрической практике в России нестероидного противовоспалительного препарата, относящегося к группе топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), — пимекролимуса (разрешенного к применению с 3 мес. в РФ, и с 2 лет в США и Германии). Немного позже в практику вошел препарат этой же группы — такролимус (с 2 лет). Группа ТИК дополняет глюкокортикостероиды в наружной терапии атопического дерматита. При легких и среднетяжелых формах препараты могут назначаться в дебюте терапии или поддерживать иммуносупрессивный противовоспалительный терапевтический эффект после назначения стероидов. Долговременное назначение ТИК подавляет аллергическое воспаление в очаге при персистенции заболевания и позволяет длительно поддерживать ремиссию при ограниченных его формах [14].

Среди негормональных наружных противовоспалительных средств известны также средства на основе активированного цинк пиритиона, эффективность которого для лечения больных атопическим дерматитом установлена рядом исследований [15]. Длительный опыт его применения в дерматологии и большое число научных публикаций свидетельствуют о достаточно высокой эффективности этих препаратов при наружной терапии детей с атопическим дерматитом как одной из дополнительных возможностей в выборе противовоспалительных препаратов [16].

Препараты глицерризиновой кислоты, полученные из солодки, обладают умеренным противоспалительным эффектом и при длительном использовании способны уменьшать концентрацию воспалительных цитокинов в коже [17]. В клинических исследованиях был показан положительный эффект 1 — 2% геля с глицерризинатом в отношении симптомов атопического дерматита по сравнению с контрольной группой [18].

К группе противовоспалительных средств условно можно отнести антибактериальные, антисептические и противогрибковые препараты, поскольку они не обладают прямым противовоспалительным действием. Эффект уменьшения воспаления при их применении реализуется после подавления микробного процесса. Уменьшается T1 — клеточный иммунный ответ, что обеспечивает облегчение симптомов в первые дни нанесения. В дальнейшем начинают активно работать стероиды в очаге воспаления, завершая купирование обострения. Противомикробные средства используются самостоятельно, в двойном (ГКС и антибиотик или ГКС и противогрибковое средство), а также в тройном сочетании (ГКС, антибиотик, противогрибковое средство). Комбинации актуальны в любом возрасте, учитывая быстрое присоединение инфекционных агентов, у пациентов с острыми экзематозными стадиями АД на первом году жизни в связи с проницаемостью и незрелостью кожи и при хронических расчесах и повреждениях кожи у взрослых. При некоторых клинических вариантах дерматита присоединение инфекции к аллергическому воспалительному процессу в коже происходит очень быстро. Клиницисты вынуждены начинать терапию именно с комбинированных препаратов, переходя затем к «чистому» кортикостероиду. Лекарственные формы представлены различными официнальными кремами, лосьонами и мазями необходимыми для избирательного применения на разных стадиях воспаления.

Противовоспалительным действием обладают «традиционные» средства комбинированного действия. К ним относятся: препараты АСД III фракции, серы, дегтя, нафталанской нефти, окиси цинка, салициловой кислоты, дерматола, ихтиола. Указанные традиционные наружные средства ранее широко использовались в практике для лечения в основном детей с хронической и подострой стадией дерматита, однако в настоящее время они применяются все реже. Противовоспалительная активность традиционных препаратов несравнимо ниже, чем современных противовоспалительных средств наружного применения, большинство из них имеет резкий запах, загрязняет одежду. Прописи традиционных средств необходимо составлять индивидуально, но большинство современных аптек прекратили их приготовлять за ненадобностью. Существуют разумные опасения, по поводу безопасности длительного использования препаратов дегтя и продуктов перегонки углеводородов [19]. Единственным преимуществом составляемых по заказу традиционных наружных противовоспалительных средств является возможность изменять рецептуру. В остальном они существенно проигрывают официнальным противовоспалительным препаратам. Салициловая кислота, препараты цинка и меди, ихтиол вошли в современные косметические средства. Агенты применяются в качестве противомикробных и противовоспалительных компонентов с кератолитическим действием с высоким профилем безопасности при атопическом дерматите и сочетании АД с себореей [20].

Традиционные наружные антисептики, предназначенные для лечения дерматита с мокнутиями в острой стадии, не потеряли своего значения. В группу включены жидкие формы наружных анилиновых красителей, противомикробных химических агентов, водные растворы нитрофуранов и препараты комбинированного действия (жидкость Кастеллани, Фукорцин и тд.). Средства используют преимущественно в острый период в качестве обеззараживающих и дезинфицирующих средств, в особенности при вторичном инфицировании и мокнутии очагов поражения. В США популярны периодические обработки кожи детей с дерматитом антисептиками с гипохлоритом для уменьшения микробной колонизации и уменьшения воспаления кожи [21].

Особую группу наружных средств, применяемых при лечении детей с атопическим дерматитом, составляют так называемые средства лечебной косметики. В отличие от увлажняющих/смягчающих препаратов, они содержат добавки, например, экстрактов растений, соли меди, цинка. По своей противовоспалительной активности они существенно уступают официнальным наружным противовоспалительным препаратам, но могут конкурировать с препаратами дегтя, угля и т. д. Косметические препараты применяются в основном для профилактики обострений у пациентов с различными особенностями кожи. К клиническим вариантам дерматита, требующим особенного отношения, можно отнести повышенную чувствительность кожи, склонность к рецидивирующей инфекции, себорею. Информацию о применении этих средств можно получить в разделе «Лечение особых клинических вариантов дерматита».

Кортикостероиды

Ключевые положения

• Топические кортикостероиды являются наиболее эффективным методом наружной терапии при атопическом дерматите.

• Современные глюкокортикостероиды для наружного применения можно использовать на любых участках пораженной кожи за исключением областей век.

• Терапию наружными кортикостероидами следует проводить до наступления полной ремиссии заболевания. Не рационально ограничивать наружное применение современных глюкокортикостероидов только использованием их в острой стадии заболевания.

• Следует ориентироваться на разрешенную инструкцией по применению препарата максимальную длительность лечения, которая может быть отличной в педиатрической практике.

• Не следует превышать разрешенные инструкцией дозу, частоту и рекомендованный возраст применения поскольку это приводит к увеличению вероятности побочных явлений без повышения эффективности препарата.

Основой противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов является подавление активности участвующих в воспалении генов внутри клеточного ядра. Препараты подавляют неизбирательно T1, T2, T17 — типы воспаления, рост и пролиферацию клеток. Воздействие распространяется на собственно клетки кожи, клетки моноцитарно — макрофагального ростка и на лимфоциты, мигрирующие в дерму под влиянием хемотаксических факторов воспаления [22]. Универсальный механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов обусловливает мощную противовоспалительную активность и определяет высокую эффективность наружной стероидной терапии, которая неоспоримо доказана при лечении острых и хронических аллергических заболеваний кожи.

Вместе с тем существует ряд факторов, которые ограничивают длительность применения наружных кортикостероидов. Эти факторы нередко остаются вне поля зрения практического врача, что может приводить как к недостаточно активному лечению, так и возникновению побочных эффектов. Оценка эффективности и безопасности наружных кортикостероидов имеет наибольшее значение в педиатрической практике, потому что у детей кожа имеет анатомические и физиологические особенности, которые предрасполагают к возникновению побочных эффектов. Основными из них являются: нежный и рыхлый эпидермис, большое количество поверхностно расположенных кровеносных сосудов, повышенная проницаемость сосудистого эндотелия. В связи с этим кожа детей более чувствительна к воздействию кортикостероидов: препараты в большем количестве всасываются в кровоток, что увеличивает возможность повышения их системной концентрации в крови, повышается опасность развития местных побочных эффектов, связанных с угнетением кортикостероидами митоза клеток и синтеза коллагена и эластина в коже [23,24]. На лице вследствие тонкой кожи с гормоночувствительными железами риски нежелательных явлений (периорального дерматита, акнеподобных высыпаний) значительно выше. При применении больших доз, длительного применения окклюзионных повязок или нанесения на кожу вокруг глаз наружных ГКС может развиться глаукома.

Не все существующие препараты, с успехом применяющиеся у взрослых пациентов, целесообразно использовать у детей. Это не означает, что существуют «плохие» и «хорошие» препараты, просто каждый из них имеет свою нишу в лечении различных воспалительных заболеваний кожи. Созданы и прошли контролируемые клинические испытания в педиатрической практике наружные глюкокортикостероиды «повышенной безопасности». К ним относятся: метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизон, гидрокортизона бутират, алклометазона дипропионат. Именно эти препараты в первую очередь рекомендуются для лечения детей с АД на первом году жизни.

Список препаратов, разделенных по силе действия приводится здесь в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ (265 от 2021) в скобках рекомендуемый возраст применения согласно официальным инструкциям:

1. Препараты слабой активности (класс 1): гидрокортизон, гидрокортизона ацетат 0,5 — 1% (6 мес).

2. Препараты умеренной активности (класс 2): алклометазон 0,05% (6 мес), преднизолон 0,5% (1 год), флуоцинолон 0,025% (с 2 лет).

3. Препараты сильной активности (класс 3): метилпреднизолон 0,1% (с 4 мес.), гидрокортизона бутират 0,1% (с 6 мес.), бетаметазон 0,05%, 0,1% (с 1 года), мометазон0,1% (с 2 лет), триамцинолон 0,1% (с 2 лет), флутиказон 0,005%, 0,05% (с 12 лет).

4. Препараты очень сильной активности (класс 4): клобетазол 0,05% (1 год для псориаза, красного плоского лишая и тд).

Рассмотрим кратко свойства и особенности клинического применения современных наружных кортикостероидов с акцентом на педиатрическую практику.

Метилпреднизолона ацепонат

Первая особенность препарата — высокая липофильность, за счет чего метилпреднизолона ацепонат быстро, в значительном количестве, проникает через мембраны клеток кожи. Чрескожная системная абсорбция незначительная: у детей и взрослых АД и псориазом — менее 2,5%, по сравнению со здоровой кожей (1,5%).

Вторая особенность — в исходной форме (метилпреднизолона ацепонат) препарат малоактивен и слабо связывается с кортикостероидными рецепторами клеток. Это снижает степень нежелательного влияния препарата при попадании на клетки кожи, не участвующие в развитии воспаления. Несмотря на структурное сродство с преднизолоном (препарат слабой активности) метилпреднизолона ацепонат относится к препаратам сильной противовоспалительной активности. В очаге воспаления под влиянием ферментов эстераз метилпреднизолона ацепонат превращается в 6α-метилпреднизолон-17-пропионат — очень активный метаболит, связь которого со стероидными рецепторами выше, чем у гидрокортизона в 6 раз. Изначально малоактивный препарат, не оказывая существенного антипролиферативного действия на клетки непораженной кожи, начинает проявлять сильное противовоспалительное действие в очаге воспаления за счет образования активного метаболита. Этот метаболит, попадая в кровоток, быстро связывается с транспортным белком (транскортином) и инактивируется в печени, поэтому время его существования в свободном виде в крови и, соответственно, системное побочное действие минимально.

Метилпреднизолона ацепонат при однократном за сутки нанесении на кожу обладает сильным противовоспалительным эффектом и оказывает минимальное системное действие. Применять метилпреднизолона ацепонат можно начиная с 4-месячного возраста. Длительность использования в педиатрической практике установлена до 1 месяца, у взрослых — до 3 месяцев. Препарат наносится на любые области поражения кожи, в том числе складки кожи, лицо. Имеется 4 лекарственные формы метилпреднизолона ацепоната: эмульсия, крем, мазь и жирная мазь, которые наносятся 1 раз в день.

Алклометазона дипропионат

Является высоколипофильным соединением, поэтому легко и быстро проникает через роговой слой в дерму, где происходит метаболизм препарата. Особенностью химической структуры алклометазона дипропионата является наличие одного атома хлора (в отличие от всех других наружных кортикостероидов в положении С7α), который обеспечивает высокую липофильность молекулы и хорошее проникновение препарата в очаг воспаления. Особенности строения алклометазона определяют его способность к быстрому образованию активных метаболитов в дерме, которые обладают значительно более высоким сродством к стероидным рецепторам клеток кожи, чем исходное вещество, и обеспечивают хорошую противовоспалительную активность. В то же время метаболиты, образующиеся в результате превращений алклометазона, не оказывают значимого катаболического действия в тканях кожи, что определяет отсутствие атрофогенного эффекта у алклометазона дипропионата при его применении в соответствии с инструкцией. Благодаря указанным характеристикам структуры молекулы, при соблюдении рекомендаций по применению, он не вызывает истончения кожи и других значимых нежелательных эффектов и не оказывает влияния на уровень эндогенного кортизола крови. Алклометазона дипропионат относится к наружным глюкокортикостероидам с умеренной активностью, но в практике его местная противовоспалительная активность сопоставима с сильными кортикостероидами, учитывая наличие мазевой формы и возможности использования до 3 раз в сутки. Особенностями практического применения препарата являются: возможность его назначения у детей начиная с 6-месячного возраста; препарат можно наносить на любые чувствительные участки кожи (в том числе на лицо и кожные складки в виде крема); можно использовать на стопы и участки лихенификации в виде мази; можно рассмотреть нанесение препарата на обширных площадях пораженной кожи. Алклометазона дипропионат может наноситься от 1 до 3 раз в сутки, в зависимости от стадии и формы заболевания. У детей первого года следует выбирать однократное нанесение. Рекомендованная длительность — 3 недели. Лекарственными формами являются: крем и мазь в различных упаковках (по 20 и 40 г).

Гидрокортизона 17-бутират

Остаток масляной кислоты (бутират) существенно увеличивает не только способность гидрокортизона проникать через роговой слой кожи, то есть повышает его липофильность, но и обеспечивает высокую противовоспалительную активность. Таким образом, этот препарат обладает быстро наступающим противовоспалительным и вазоконстрикторным действием, активно подавляя воспалительную реакцию и симптомы атопического дерматита. Существует заблуждение, что гидрокортизона 17-бутират представляет, как и гидрокортизон, малоактивный наружный кортикостероид. Необоснованность такого мнения опровергается результатами многочисленных исследований, в которых установлена высокая противовоспалительная активность гидрокортизона 17-бутирата (существенно превышающая гидрокортизон и сопоставимая с бетаметазона валератом). По Европейской классификации гидрокортизона 17-бутират относится к классу 3 (сильные). Свойства препарата объясняют уникальный баланс его эффективности и безопасности. Гидрокортизона 17-бутират обладает местной и системной безопасностью, сравнимой с гидрокортизоном — самым безопасным наружным глюкокортикостероидом. Это связано с тем, что при абсорбции он метаболизируется эстеразами до гидрокортизона и неактивной масляной кислоты. Гидрокортизон метаболизируется наиболее быстро из всех существующих кортикостероидов, что делает минимальным риск системных побочных эффектов. Он применяется для лечения атопического дерматита любой локализации (включая кожу лица, складки) у детей начиная с 6-месячного возраста. Наносится на кожу 1—3 раза в день. Инструкция к оригинальному препарату не рекомендует использование его у детей 6 мес — 1 года более 7 дней, у взрослых — более 4 недель, с указанием в рекомендации «при появлении положительной динамики кратность применения препарата можно уменьшить до 2—3 раз в неделю». Площадь нанесения у детей не должна превышать 20%. У детей, получавших по 30—60 г препарата в неделю в виде крело (липокрем) на протяжении 4-х недель в сравнении с 1% мазью гидрокортизона, не выявлялось нарушений функции коры надпочечников. Отличий гидрокортизона 17-бутирата по данному показателю от обычного гидрокортизона не наблюдалось. По силе воспалительной активности по некоторым данным гидрокортизона 17-бутират сравним с бетаметазоном [25]. Лекарственные формы: мазь, крем, эмульсия, липокрем.

Мометазона фуроат

Особенностью является его большая активность по сравнению с другими кортикостероидами аналогичной группы. Данный препарат имеет низкий системный эффект и высокую безопасность в отношении как местных, так и системных побочных эффектов. Эти свойства мометазона фуроата, прежде всего, обусловлены структурой его молекулы, имеющей группу хлора в 9-й и 21-й позиции и боковую цепь фуроата. Мометазона фуроат — препарат высокой противовоспалительной активности. В последнее время появились результаты исследований, согласно которым высокая скорость развития терапевтического эффекта, местная и системная безопасность мометазона фуроата в значительной степени определяются так называемым внегеномным механизмом его действия. Сутью этого механизма является подавление синтеза провоспалительных медиаторов не путем воздействия на ДНК клетки (что параллельно приводит к торможению митоза, синтеза коллагена и местным побочным эффектам), а угнетением факторов транскрипции «воспалительных» генов. Препарат можно наносить на кожу не только туловища и конечностей, но и на лицо, складки. Достаточно однократного в течение суток применения препарата длительностью до 3 недель с возможностью безопасного проактивного использования [26], однако инструкция к оригинальному препарату ограничивает курс в педиатрии 5 днями. Рекомендован у детей начиная с 2-летнего возраста. Лекарственные формы: лосьон, мазь, крем.

Принципы применения наружных

глюкокортикостероидов

Внедрение новых глюкокортикостероидов в практику дало возможность пересмотреть правила наружной глюкокортикостероидной терапии. Первоначальные принципы наружного использования глюкокортикостероидов были необходимы в то время, когда для лечения детей с атопическим дерматитом использовали активные фторированные препараты, вызывающие у детей при длительном использовании местные и системные побочные эффекты.

Утратившие значение традиционные правила использования ГКС, которые не должны применяться:

• стремление при лечении детей избегать наружных кортикостероидов;

• использование ГКС только в период выраженного обострения атопического дерматита;

• ограничение длительности активного лечения несколькими днями;

• запрет использования высокоактивных глюкокортикостероидов для лечения детей, особенно раннего возраста;

• правило — не наносить глюкокортикостероиды на кожу лица и складок;

• использовать кортикостероидные препараты только на наиболее пораженные участки кожи;

• исключение длительных курсов применение кортикостероидов.

С появлением новых препаратов, ситуация коренным образом изменилась, и это позволило скорректировать указанные принципы для повышения эффективности лечения при сохранении его безопасности. Традиционные правила наружной терапии глюкокортикостероидами 70—80-х годов прошлого века не отвечают установленным в последние 20—25 лет современным представлениям о механизмах развития аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите.

Критика традиционных правил

нанесения препаратов

Атопический дерматит является хроническим заболеванием и, соответственно, требует длительного лечения. «Старые» правила предлагали ограничить активное наружное лечение дерматита несколькими днями, далее предлагая использовать традиционные нестероидные противовоспалительные средства на основе дегтя, нафталанской нефти и т. д. Вместе с тем их противовоспалительная активность существенно ниже, а замена эффективных противовоспалительных препаратов малоактивными альтернативными средствами очевидно приводит к рецидивам, удлинению времени лечения. При этом у большинства детей не достигается полная ремиссия заболевания, что является основной причиной хронизации дерматита и перехода его в лихеноидные формы.

К похожим результатам приводит быстрая отмена стероидов и замена их на эмоленты. Возобновление дерматита в одних и тех же типичных очагах в большинстве случаев свидетельствует о коротком лечении и сохранении воспаления в коже. Аналогичная ситуация существовала ранее с терапией другого аллергического заболевания — бронхиальной астмы до тех пор, пока не был принят на вооружение следующий принцип противовоспалительной терапии: лечение ингаляционными кортикостероидами продолжать до наступления полной клинической ремиссии. Результат при этом не замедлил сказаться: ремиссии стали достигаться быстрее, и у большего числа пациентов существенно удлинилось время между обострениями. Обращаем внимание, что традиционная базисная терапия при астме проводится несколько месяцев. При атопическом дерматите существует похожая тактика проактивной терапии — профилактическое назначение противоспалительных средств в меньших дозах или меньшей активности, но длительно.

С появлением современных наружных глюкокортикостероидов стало возможным:

• наносить активные противовоспалительные наружные препараты на любые участки пораженной кожи, в том числе область лица и кожных складок (за исключением век, где используются препараты с концентрациями, принятыми в офтальмологии);

• применять активное противовоспалительное лечение детям раннего возраста в острой фазе заболевания;

• проводить эффективное лечение длительно, до полного исчезновения симптомов дерматита;

• использовать проактивную терапию 2 раза в неделю для профилактики рецидивов.

Противопоказания к применению наружных кортикостероидов [27]:

• туберкулезный или сифилитический процессы в области нанесения препарата;

• вирусные заболевания, в том числе простой герпес, ветряная оспа, опоясывающий лишай в области нанесения препарата;

• кожные реакции, связанные с вакцинацией, в области нанесения препарата;

• наличие повышенной чувствительности к компонентам препарата (контактно аллергический дерматит на стероиды и компоненты средства).

Ингибиторы кальциневрина (ТИК)

Нестероидными средствами при лечении АД, включенными в ступенчатую терапию, являются топические ингибиторы кальциневрина. Группа ТИК включает пимекролимус в форме 1%-го крема и такролимус в форме 0,03%-й и 0,1%-й мази. Эти препараты были одобрены FDA для лечения АД в 2000 и 2001 годах соответственно [28]. TИК представляют собой противовоспалительные препараты с липофильной структурой, которые действуют путем ингибирования кальциневринфосфатазы, что нарушает активацию Т-клеток и тучных клеток, а также транскрипцию и высвобождение воспалительных цитокинов. Дополнительно к противовоспалительному эффекту ТИК восстанавливают эпидермальный барьер. Нанесение на кожу 0,1%-го такролимуса приводит к увеличению синтеза коллагена и к уменьшению атрофии кожи. Использование препарата в течение 1 года не привело к значимым побочным эффектам [29].

Препараты обеспечивают безопасную альтернативу тГКС, особенно при лечении чувствительных участков кожи, таких как лицо и шея [30]. В марте 2006 года FDA объявило о возможности побочного действия пимекролимуса и такролимуса. В уведомлении рекомендовалось использовать TИК только после отказа от других методов лечения из-за потенциального увеличения риска злокачественных новообразований, в том числе лимфомы кожи. FDA также опубликовала рекомендации по лечению, которые включают использование препаратов краткосрочными или прерывистыми курсами у детей старше 2 лет и только у лиц без иммунодефицитных состояний. Это предупреждение было основано на теоретическом увеличении риска злокачественности, включая лимфому. До того времени как препарат стали применять при АД в качестве местного средства, пероральный и внутривенный такролимус использовался для подавления иммунной системы у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Появление злокачественных новообразований было связано с пероральным приемом такролимуса при его системном применении в высоких концентрациях. Независимые эксперты, изучавшие эти случаи, не обнаружили причинно-следственной связи между местным использованием ТИК и злокачественными новообразованиями. Частота зарегистрированной лимфомы у пациентов, получивших лечение такролимусом, ниже, чем ожидаемая частота в контроле. В проведенных метаанализах и в 10-летнем выборочном реестре для детей с АД по состоянию на май 2014 года не наблюдалось никакого повышенного риска развития злокачественных новообразований [31,32,33]. В 2021 году был проведен объединенный метаанализ рисков различных видов рака и лимфомы при использовании ТИК, в результате которого были сделаны выводы: не было выявлено достоверной связи между использованием ТИК и развитием рака в целом по сравнению с группой сравнения. Риски лимфомы в среднем при атопическом дерматите были выше, чем в популяции, ТИК могут повышать популяционные риски, но для отдельного пациента риск очень мал [34]. Не исключено, что будут получены новые данные по этому вопросу, ниже мы приводим информацию о долговременных наблюдениях проактивного использования препаратов.

Пимекролимус представляет собой 33-эпи-хлоропроизводное аскорминового макролактама, которое связывается с рецептором макрофилина-12, блокируя кальциевый каскад активации, обычно опосредуемый кальциневрином. Многочисленные исследования показали безопасность и эффективность применения этого препарата. В настоящее время пимекролимус показан как терапия второй линии для краткосрочного или непрерывного использования при лечении АД легкой или умеренной степени тяжести у пациентов старше 3 месяцев. Клинические испытания показали, что пимекролимус эффективен в лечении АД. Он значительно увеличивает время между обострениями и уменьшает количество дней, требующих топических кортикостероидов. Было показано, что уже через 48 часов после начала лечения зуд значительно снижается. Двух и пятилетнее наблюдение за разными популяциями детей с АД подтверждает эффективность и безопасность долгосрочного лечения пимекролимусом. Среди 2,4 тыс. детей получавших пимекролимус в альтернирующем и долговременных режимах в течение 5 лет случаев лимфом и новообразований не было [33, 45].

Такролимус представляет собой молекулу макролида, которая связывается с белком FKBP-12 и ингибирует нормальную активацию кальциневринфосфатазы. Это приводит к снижению продуцирования провоспалительных цитокинов и снижению активности Т-лимфоцитов. Такролимус был выделен из бактериального штамма Streptomyces tsukubaensis, выпускается в форме мази 0,03% и 0,1% для активного и проактивного лечения АД средней и тяжелой степени у взрослых и детей старше 2 лет. Клинические испытания показали, что обе концентрации такролимуса безопасны и эффективны при лечении АД для краткосрочного и долгосрочного использования, в том числе в чувствительных областях кожи, таких как лицо и шея. Такролимус не вызывает акнеподобных высыпаний и может быть успешно использован при локализации поражения на лице, в том числе в области рта и вокруг глаз [29].

Такролимус имеет ряд противопоказаний, в числе которых отмечается гиперчувствительность к самому препарату и входящим в него вспомогательным веществам. Мазь нельзя применять пациентам с врожденным и приобретенным иммунодефицитом и больным с синдромом Нетертона, при котором имеются выраженные нарушения эпидермального барьера, что повышает риск системной абсорбции. Во время применения мази необходимо избегать солнечной инсоляции и ультрафиолетовой терапии. По рекомендации производителя в течение 2 часов после нанесения препарата увлажняющие средства не должны применяться. Как и все препараты ТИК при нанесении на раны возникает зуд. В первые несколько дней после начала нанесения возможно жжение, которое потом проходит.

Дополнительные препараты

Различные прописи «традиционных» наружных препаратов на основе АСД III фракции, серы, дегтя, нафталанской нефти, ихтиола, окиси цинка не могут рассматриваться как альтернатива базисной противовоспалительной терапии. Это связано с тем, что их противовоспалительный эффект существенно ниже. Практически все они имеют резкий или неприятный запах, загрязняют одежду и постельное белье пациента. Эти средства могут применяться в случаях, когда использование тГКС и ТИК невозможно из-за отказа родителей или местных побочных реакций. Поскольку такая ситуация является редкой, то в настоящем тексте устаревшие прописи этих средств и методика их использования не рассматриваются.

Применение активированного цинк пиритиона

(АЦП)

Препарат обладает высокой противовоспалительной активностью и, помимо этого, противомикробным и противогрибковым действием. Данный препарат прошел соответствующую сертификацию и разрешен к применению у детей начиная с 1-го года жизни. АЦП как нестероидный препарат рассматривается в практическом смысле как альтернатива базисным противовоспалительным препаратам. В сравнении с традиционными наружными средствами он имеет явные преимущества, так как обладает более высокой противовоспалительной активностью и несравненно лучшими органолептическими качествами. АЦП содержит активированный цинк пиритион, представляющий собой комплексное соединение цинка, в котором он находится в ионном виде и при попадании в организм легко проникает в клетки. Роль цинка в нормализации различных нарушений при кожных заболеваниях хорошо известна, однако в традиционных дерматологических лекарственных средствах на основе оксида и солей цинка он находится в неионной форме и поэтому значительно менее активен, чем цинк пиритион. При изготовлении препаратов линии АЦП использованы физико-химические методы активации цинка пиритиона в составе лекарственных форм. Это позволило существенно усилить его фармакологическую активность. Основными механизмами терапевтического действия АЦП являются:

• антипролиферативная активность, заключающаяся в подавлении избыточного роста эпителия в очаге воспаления, при этом в терапевтических концентрациях цинк пиритион не оказывает подавляющего действия на нормально функционирующие клетки;

• высокая противомикробная активность против ряда патогенных микроорганизмов (стрептококк, стафилококк, синегнойная и кишечная палочки, протей и др.);

• антимикотическая активность особенно выраженная в отношении грибков Pityrosporum ovale, ответственных за воспаление и избыточное шелушение у ряда детей с атопическим дерматитом [35].

АЦП применяется для лечения детей с атопическим дерматитом, особенно с наличием повышенного шелушения кожи, сухости. Важной особенностью препарата является возможность его применения при одновременном наличии у ребенка атопического и себорейного дерматита. Показана эффективность применения препарата АЦП у больных атопическим дерматитом, осложненным пиодермией [36]. Препарат выпускается в виде аэрозоля, крема и шампуня. Крем используется у детей начиная с возраста 1 год, 2 раза в сутки, курс лечения — до 3—4 недель. Аэрозоль применяется у детей начиная с возраста 1 год, 2—3 раза в сутки. Шампунь у детей не применяется.

Крисаборол

В 2016 году, FDA в США был одобрен ингибитор фосфодиэстеразы PDE4 крисаборол (crisaborole), для наружной терапии АД. Исследования, проведенные ранее, показали высокий профиль безопасности препарата. В Европе и России препарат пока не зарегистрирован. Crisaborole — это соединение бензоксаборола, центральный атом бора которого обладает способностью связываться с биметаллическим центром фермента PDE4, тем самым ингибируя его нормальную активность. Ингибиторы PDE4 подавляют продукцию цитокинов и ингибируют производство активных форм кислорода. Это топическое противовоспалительное средство одобрено FDA для лечения АД у детей и взрослых. 2%-я мазь Crisaborole показана для лечения взрослых и детей старше 2 лет с легким и умеренным АД. Клинические исследования показали, что Crisaborole 2% улучшает состояние кожи при AД и уменьшает зуд [37]. Во всех клинических испытаниях наиболее распространенным побочным эффектом были боль и жжение в области нанесения. В исследовании III фазы A. Paller и ее коллеги сообщили, что 94,3% пациентов считали эти побочные эффекты слабыми или умеренными, при этом у большинства из них дискомфорт на месте применения мази разрешался в течение 1 дня. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями [38]. Eichenfield и его коллеги продемонстрировали, что 48-недельное применение Crisaborole 2% имеет благоприятный долгосрочный профиль безопасности без увеличения риска побочных эффектов. Метаанализ не обнаружил увеличения числа новообразований или инфекций, связанных с долгосрочным лечением препаратом [39]. В нашей стране препарат пока не зарегистрирован.